Pain Mechanisms and Pain Management in Rheumatic Diseases pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:

作者:Fitzcharles, Mary-ann/ Aan (COR)

出品人:

页数:240

译者:

出版时间:

价格:99

装帧:

isbn号码:9781416060475

丛书系列:

图书标签:

• Pain Mechanisms
• Rheumatic Diseases
• Pain Management
• Inflammation
• Musculoskeletal Pain
• Arthritis
• Fibromyalgia
• Chronic Pain
• Neuropathic Pain
• Clinical Rheumatology

现代药理学前沿：新型靶点与治疗策略 本书聚焦于当代药理学研究的最新进展，深入探讨了药物作用机制的微观层面，以及由此催生的突破性治疗策略。 我们旨在为临床药理学家、基础研究人员以及药物开发领域的专业人士提供一份全面且具有前瞻性的参考指南，梳理从分子识别到临床转化过程中的关键科学挑战与最新解决方案。 本书内容严谨且结构清晰，共分为六大部分，涵盖了药物发现与设计的新范式、信号通路调控的精细化、复杂疾病的药理学建模、新一代生物制剂的开发、药物代谢与个体化用药的最新进展，以及药物安全性评估的未来方向。 --- 第一部分：药物发现的新范式与计算药理学 本部分首先回顾了传统药物筛选方法的局限性，并重点介绍了近年来兴起的基于结构的药物设计（SBDD）和高通量筛选（HTS）的优化策略。 1.1 从靶点验证到“可成药性”评估： 我们探讨了如何更有效地识别具有临床转化潜力的生物靶点。这不仅仅是确认一个蛋白质与疾病的关联，更重要的是评估该靶点是否具备理想的药代动力学（ADME）特性和足够的结合亲和力。内容详述了利用基因组学和蛋白质组学数据来构建疾病特异性靶点库的方法。 1.2 计算药理学的深度融合： 重点讨论了分子对接、分子动力学模拟（MD）以及机器学习/人工智能（AI）在药物发现流程中的革命性作用。具体分析了如何利用深度学习模型预测化合物的活性、选择性及潜在毒性，从而大幅缩短先导化合物的优化周期。我们提供了多个实际案例，展示了从虚拟筛选到体外验证的全过程优化路径。 1.3 新型化学实体（NCEs）的合成挑战： 阐述了针对传统“类药性”空间之外的靶点，如RNA、蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）界面，如何设计和合成具有新颖化学骨架的小分子抑制剂。讨论了共价抑制剂、变构调节剂等新型分子工具的合成化学方法。 --- 第二部分：信号转导通路调控的精细化策略 现代药理学追求的是对细胞信号网络的精准控制，而非粗暴的“一刀切”。本部分聚焦于细胞内复杂信号级联反应中的关键节点调控。 2.1 激酶抑制剂的下一代：选择性与正交性： 详细分析了第二代和第三代激酶抑制剂的设计原理，特别是如何通过靶向特定构象（如活性态、非活性态或溶剂暴露的Cys残基）来提高对同源家族激酶的选择性。讨论了双靶点和多靶点抑制剂的药效学优势与设计陷阱。 2.2 非编码RNA与表观遗传学调控药物： 深入探讨了微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）作为新型药物靶点的潜力。阐述了反义寡核苷酸（ASO）、siRNA以及表观遗传修饰酶（如组蛋白去甲基化酶、乙酰化酶）抑制剂的作用机制、递送挑战和临床前数据。 2.3 细胞内信号的动态平衡：泛素-蛋白酶体系统（UPS）的重编程： 重点介绍了基于蛋白降解的靶向嵌合体（PROTACs）技术。详细解析了PROTACs的分子结构要求（E3连接酶配体、连接臂、靶蛋白配体）、E3连接酶库的选择，以及影响其有效性的细胞内浓度依赖性效应。 --- 第三部分：复杂系统疾病的药理学建模与机制解析 对于癌症、神经退行性疾病和代谢综合征等复杂疾病，理解药物在多器官、多细胞环境中的整体效应至关重要。 3.1 药代动力学/药效学（PK/PD）的整合建模： 本章强调了从基础PK/PD模型向生理药代动力学模型（PBPK）的转变。通过PBPK模型，可以更准确地模拟药物在不同组织间的分布、代谢和排泄，尤其是在器官功能受损状态下的药物暴露预测。 3.2 微环境与免疫调节： 探讨了肿瘤微环境（TME）或炎症微环境如何影响药物的效力和毒性。重点分析了细胞因子风暴的药理学干预，以及药物如何通过调控基质细胞、内皮细胞和免疫细胞的相互作用来实现治疗效果。 3.3 药物抵抗机制的药理学干预： 针对多药耐药（MDR）现象，本部分梳理了 efflux 泵（如P-gp）、细胞凋亡通路逃逸、DNA修复增强等机制。介绍了几类旨在逆转耐药性的协同用药策略和新型载体系统。 --- 第四部分：生物制剂与先进递送系统的突破 生物药的精准性使其成为许多难以用小分子药物治疗的疾病的首选方案。 4.1 新型抗体技术与抗体偶联药物（ADCs）： 详细介绍了双特异性抗体（BsAb）、人源化抗体工程，以及ADC的设计原理。特别关注了连接子（Linker）技术的进步——从可裂解到非可裂解连接子对药物释放模式和全身毒性的影响。 4.2 细胞与基因治疗的药理学考量： 探讨了CAR-T细胞疗法中的“剂量”定义、免疫效应物的药代动力学（E-PK）以及脱靶效应的风险管理。对于基因治疗载体（如AAV），分析了其在不同组织器官中的转导效率、免疫原性及长期安全性评估的关键药理学指标。 4.3 纳米药物递送系统：靶向与释放控制： 考察了脂质体、聚合物胶束和无机纳米颗粒在药物递送中的应用。重点讨论了如何利用pH敏感、温度敏感或酶响应性材料实现肿瘤部位的“主动靶向”或“被动富集”，并精确控制药物在靶细胞内的释放速率。 --- 第五部分：药物代谢、药代动力学与个体化用药 药物的个体化治疗是未来临床药理学的核心目标。 5.1 细胞色素P450酶系（CYP）的精密调控： 深入分析了CYP酶的基因多态性（Pharmacogenetics）与药物相互作用（DDI）。本章提供了如何利用体外代谢模型（如肝微粒体、诱导/抑制试验）来预测临床DDI风险，并指导临床剂量调整的流程图。 5.2 药物转运体（Transporters）的临床意义： 阐述了OATP、MDR1等关键转运体对口服生物利用度、血脑屏障通透性以及药物在肾脏和肝脏排泄的影响。讨论了药物-转运体相互作用的预测方法。 5.3 伴随诊断（CDx）与精准给药： 介绍了利用生物标志物指导药物选择和剂量设定的策略。内容包括代谢酶活性检测、药物靶点表达水平的定量分析，以及如何将这些数据融入到临床决策支持系统中，实现真正的个体化治疗窗口管理。 --- 第六部分：药物安全性和毒理学的前沿展望 保障药物安全是药理学研究的永恒主题。 6.1 新型抗靶点脱靶毒性评估： 聚焦于心脏毒性（hERG通道抑制）、肝毒性（iDILI）等常见问题。介绍了利用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的心肌细胞和肝细胞进行高通量安全筛选的最新技术，以及如何结合定量结构活性关系（QSAR）模型进行早期风险预测。 6.2 免疫原性与生物制剂的免疫反应： 探讨了抗药物抗体（ADA）的产生机制、检测方法及其对疗效和安全性的影响。分析了修饰抗体结构以降低免疫原性的工程策略。 6.3 长期安全性的药理学监测： 讨论了上市后药物警戒（Pharmacovigilance）系统的升级，特别是如何利用真实世界数据（RWD）和电子健康记录（EHR）挖掘罕见且迟发的不良事件信号，构建更灵敏的药物安全风险评估框架。 本书内容旨在为研究人员提供一个全面的、前沿的知识平台，以应对未来药物开发中日益复杂的科学与技术挑战。

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