Exploiting Chemical Diversity for Drug Discovery pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:Royal Society of Chemistry

作者:Bartlett, Paul Alexander/ Entzeroth, Michael (EDT)

出品人:

页数:444

译者:

出版时间:2006-4-7

价格:USD 232.00

装帧:Hardcover

isbn号码:9780854048427

丛书系列:

图书标签:

药物发现
化学多样性
组合化学
先导化合物
高通量筛选
分子骨架
药物化学
计算化学
结构生物学
药物设计

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具体描述

Conceptual and technological advances in chemistry and biology have transformed the drug discovery process. Evolutionary pressure among the diverse scientific and engineering disciplines that contribute to the identification of biologically active compounds has resulted in synergistic improvements at every step in the process. Exploiting Chemical Diversity for Drug Discovery encompasses the many components of this transformation and presents the current state-of-the-art of this critical endeavour. From the theoretical and operational considerations in generating a collection of compounds to screen, to the design and implementation of high-capacity and high-quality assays that provide the most useful biological information, this book provides a comprehensive overview of modern approaches to lead identification. Beginning with an introductory overview, subsequent chapters address topics that include the design of chemical libraries and methods for optimizing their diversity; automated and accelerated chemistry; high throughput assay design and detection techniques; and strategies for data analysis and property optimization. Written by experts in the field, both academic and industrial, and illustrated in full colour, this book provides an excellent overview for current practitioners and will also serve as a stimulating resource for future generations. Researchers in organic and medicinal chemistry, the biological and pharmacological sciences, as well as those interested in allied computational and engineering disciplines will value the comprehensive and up-to-date coverage.

药物化学与新药研发：策略、技术与前沿展望图书简介本书旨在为药物化学、药物发现和生物医学领域的研究人员、学生以及从业者提供一个全面、深入且具有前瞻性的视角，探讨现代新药研发的复杂流程、关键策略以及尖端技术。全书聚焦于如何高效地从庞大的化学空间中筛选、优化并最终将具有治疗潜力的分子转化为可投入临床试验的候选药物，内容涵盖了从靶点识别到临床前优化的各个关键阶段。第一部分：药物发现的基石与挑战本部分着重介绍药物发现的初始阶段，强调了对疾病生物学理解的深度和化学多样性的系统性挖掘。第一章：理解疾病的生物学基础与药物靶点的选择新药研发的成功始于对疾病发病机制的深刻洞察。本章详细阐述了当前主流疾病（如癌症、神经退行性疾病、代谢紊乱和感染性疾病）的关键信号通路和分子靶点。重点讨论了如何利用基因组学、蛋白质组学和系统生物学的数据来验证和优先排序“可成药性”（Druggability）高的靶点。内容包括： “难成药”靶点的挑战与新策略：针对传统小分子难以作用的蛋白-蛋白相互作用界面（PPIs）和转录因子，介绍新兴的分子胶水（Molecular Glues）、靶向蛋白降解剂（TPD，如PROTACs）的设计思路。靶点验证的黄金标准：阐述基于基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）在细胞系和模式生物中进行靶点功能确认的实验设计和数据解读。第二章：先导化合物的获取与多样性源泉获取具有新颖骨架和优良理化性质的先导化合物是药物发现的起点。本章系统梳理了获取活性分子的主要途径，并强调了化学多样性在提高成功率中的核心作用。高通量筛选（HTS）的优化与局限：探讨自动化技术、微阵列技术在筛选大规模化合物库中的应用，并深入分析假阳性、假阴性率的控制策略。基于结构的药物设计（SBDD）与虚拟筛选（VS）：详细介绍分子对接、分子动力学模拟在预测分子与靶点结合模式中的应用。重点讲解如何利用已知的受体结构信息进行理性药物设计。天然产物与新型化学库的构建：论述从海洋生物、微生物等天然来源中分离活性分子以及利用DNA编码化合物库（DEL）等技术拓展化学空间的优势。第二部分：先导化合物的优化与成药性提升从具有初步活性的化合物到具有临床潜力的候选药物，需要经历严格的结构优化过程，这通常是药物发现中最耗时、最复杂的阶段。第三章：构效关系（SAR）的精细化研究构效关系是指导药物优化的核心工具。本章聚焦于如何通过系统性的化学修饰来平衡活性、选择性和药代动力学性质。定量构效关系（QSAR）与三维定量构效关系（3D-QSAR）：介绍如何利用数学模型预测分子结构变化对生物活性的影响，指导下一步的合成方向。选择性优化策略：阐述如何通过分子结构微调来区分同源靶点家族中的亚型，减少脱靶毒性，提高治疗窗口。同位素标记与代谢研究：讨论使用氘代、碳-13等标记物研究化合物在生物体系中的代谢稳定性和生物利用度。第四章：药代动力学（ADME）性质的早期预测与改进 “好的药代动力学是好药的先决条件。”本章深入探讨了吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）的关键影响因素，并提供了早期优化策略。预测体内行为的体外模型：详细介绍Caco-2渗透性模型、人肝微粒体（HLM）代谢稳定性测试、血浆蛋白结合率（PPB）的测定及其对药物分布的影响。膜渗透性与血脑屏障（BBB）的穿越：针对中枢神经系统（CNS）药物，探讨如何通过调节分子极性、拓扑表面积（TPSA）和氢键供体/受体数量来优化跨膜转运。代谢稳定性优化：介绍如何通过修饰易被细胞色素P450酶（CYP450）氧化的位点，如引入氟原子或手性中心，来提高化合物的体内半衰期。第五章：毒理学预测与安全性评估的整合安全性是药物能否进入临床的决定性因素。本章强调了将安全性评估集成到优化流程早期的重要性。关键毒性靶点的识别与规避：聚焦于心血管毒性（hERG钾离子通道阻断）、肝毒性（如线粒体毒性）的体外筛选方法。遗传毒性与致癌风险评估：介绍Ames试验、微核试验等传统方法，以及基于结构的（in silico）预测工具。反应性代谢物的生成与清除：探讨如何通过分析代谢途径来识别和设计规避高反应性中间产物的分子结构。第三部分：新兴技术与前沿药物形态现代药物发现不再局限于传统的小分子化学。本部分展望了推动未来药物研发的新兴技术平台和前沿分子类型。第六章：寡核苷酸与多肽药物的化学修饰随着生物制剂的兴起，化学修饰在提高核酸和多肽类药物的体内稳定性、靶向性和细胞内递送方面扮演了关键角色。反义寡核苷酸（ASO）的化学骨架改造：深入分析硫代磷酸酯、2'-O-甲基、锁核酸（LNA）等修饰对核酸酶抵抗性和结合亲和力的影响。多肽药物的生物偶联与缓释：探讨聚乙二醇化（PEGylation）、脂肪酸偶联技术在延长多肽半衰期和改善口服生物利用度中的应用。第七章：PROTACs 与靶向蛋白降解技术的化学基础靶向蛋白降解（TPD）代表了药物发现领域的一场范式革命。三元复合物的化学设计原则：详细解析PROTAC分子（配体-连接子-E3连接酶配体）中三个关键组成部分的设计权衡，包括连接子长度和刚性的影响。分子胶水（Molecular Glues）的作用机制与设计挑战：探讨如何利用小分子诱导蛋白间的非天然相互作用，驱动靶蛋白的泛素化和降解。第八章：人工智能与自动化在药物化学中的应用人工智能（AI）正在加速药物化学的研发周期，本章探讨了计算方法如何深入影响分子设计和实验流程。生成式模型在分子设计中的应用：介绍基于深度学习的分子生成模型（如GANs, VAEs）如何从零开始设计具有特定ADMET性质的新型分子骨架。自动化合成与高通量湿实验（HTS）的融合：讨论机器人技术如何实现“设计-合成-测试-学习”（Design-Make-Test-Analyze, DMTA）循环的自动化，从而极大地提高迭代速度。结论：面向未来的药物化学家本书最后总结了在新药研发日益复杂和高成本的背景下，药物化学家需要具备的跨学科能力。成功的药物化学家必须精通生物学原理、掌握先进的合成技术，并能熟练应用计算工具来预测和优化分子性能。本书旨在为读者构建一个坚实的理论基础和实践框架，以应对未来药物发现领域所面临的巨大挑战和机遇。