从20世纪90年代以后，随着计算机技术的发展以及药物化学、分子生物学和计算化学的发展，计算机辅助药物分子设计（CADD）已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。同时，CADD的发展和应用，也大大促进了药物设计和新药开发的效率。CADD已经成为合理药物设计中不可或缺的一环，在药物设计中起着越来越重要的作用，因此，CADD方法的理论和应用研究具有非常重要的意义。国内关于这方面的专著还很少，作者结合自己课题组的工作，并在参考大量文献以及大量研究实例的基础上，对CADD方法进行了系统而详尽的阐述。本书对CADD的传统方法以及一些新的方法都进行了介绍，而且结合大量实例对药物设计的基本和具体操作进行了详尽的论述，是一本理论与实践相结合的论著。本书对于从事药物研究的研究人员和教学工作者，是一本非常有益的参考书；本书所涉及的理论计算方法，对从事计算机化学、计算生物学、化学信息学以及生物信息学的研究工作者也具有重要的参考价值；本书也可以作为药化学、理论化学以及分子生物学等专业的大学生和研究生的参考书。

目录

第一章药物研究及计算机辅助药物分子设计1

第一节 药物研究和开发的历史及现状1

第二节现代药物研究的四大技术支柱3

一、分子生物学、基因组学及蛋白质组学3

二、组合化学5

三、高通量筛选6

四、与药物研究相关的信息科学及技术7

第三节计算机辅助药物分子设计11

一、概述11

二、CADD方法的分类12

参考文献15

第二章计算化学中的最优化方法17

第一节 引论17

一、 最优化问题概述17

二、 数学预备知识18

三、最优化条件26

第二节数值最优化方法30

一、最优化算法的基本结构30

二、无约束问题的最优化方法33

参考文献53

.第三章计算化学中的非数值最优化方法54

第一节引论54

一、计算复杂性54

二、局部搜索算法56

三、组合优化问题算法设计的思路58

第二节模拟退火63

一、算法的基本结构63

二、冷却进度表的选择66

三、几种改进算法73

第三节遗传算法77

一、算法概述78

二、遗传算法的数学基础83

三、算法的改进形式86

四、常规遗传算法的变形92

第四节神经网络94

一、人工神经网络基本模型简介94

二、用于优化计算的网络模型连续型Hopfield网络96

三、自组织网100

参考文献103

第四章分子力场和力场参数化106

第一节分子力场的势函数形式108

一、键伸缩能109

二、键角弯折能110

三、二面角扭转能111

四、交叉相互作用项112

五、范德华相互作用能112

六、静电相互作用113

七、 共轭体系115

第二节分子力场的分类115

一、 传统力场115

二、第二代力场118

三、 通用力场120

四、其他力场121

第三节力场参数的拟合121

一、基于振动频率的力场参数拟合123

二、基于实验值的范德华参数拟合129

三、基于量化计算的力场参数拟合131

参考文献135

第五章构象分析方法139

第一节小分子的构象分析方法139

一、系统搜索方法139

二、片段连接方法142

三、随机搜索方法143

四、距离几何方法143

五、分子动力学方法146

六、基于遗传算法的构象分析方法148

第二节蛋白质结构的预测149

一、同源模建150

二、Modeler一个简单而有效的蛋白质模建方法 159

三、反相折叠方法160

四、从头折叠方法161

参考文献162

第六章分子动力学164

第一节积分方法165

第二节初始化167

第三节粒子受力的求算 169

一、键伸缩能169

二、键角弯折能170

三、二面角扭转能171

四、非键相互作用能172

第四节边界条件173

一、周期性边界条件173

二、非周期性边界条件174

第五节非键相互作用能的处理175

一、截断值方法175

二、FMM方法177

三、Barnes-Huts算法180

四、周期性边界条件方法181

第六节约束条件动力学186

第七节恒温和恒压分子动力学188

一、恒温分子动力学188

二、恒压分子动力学188

第八节分子动力学轨迹分析189

一、静态热力学性质190

二、相关函数194

三、迁移特性195

参考文献195

第七章溶剂效应197

第一节显示溶剂模型198

第二节连续介质模型199

一、表面加和模型199

二、泊松玻耳兹曼模型202

三、GB/SA模型208

四、模型多级矩展开方法213

五、极化的连续介质模型213

六、SMx系列溶剂化模型215

参考文献216

第八章结合自由能计算218

第一节 引言218

一、 熵增加原理和Gibbs自由能218

二、受体配体结合的亲和力220

三、自由能计算方法的分类223

第二节自由能微扰和热力学积分方法223

一、自由能微扰方法224

二、热力学积分方法226

三、FEP和TI在药物设计中的应用227

第三节基于主方程的自由能计算方法229

一、MM/PBSA方法的原理229

二、MM/PBSA方法的应用230

三、MM/PBSA方法的发展和完善232

第四节基于经验方程的自由能预测234

一、Bhm的自由能预测模型234

二、Eldredge的自由能预测模型235

三、Head的自由能预测模型236

第五节LIE方法237

一、LIE方法的原理237

二、LIE方法的应用239

三、LIE方法的前景和缺陷241

参考文献242

第九章定量构效关系方法研究246

第一节 二维定量构效关系方法246

一、Hansch法246

二、Free-Wilson法250

三、各种参数250

第二节建立定量构效关系模型的统计方法263

一、回归分析263

二、遗传算法265

三、人工神经网络267

第三节三维定量构效关系方法268

一、距离几何3D-QSAR268

二、分子形状分析270

三、比较分子场分析方法272

四、虚拟受体方法277

第四节QSAR的应用281

一、2D-QSAR的应用281

二、3D-QSAR的应用287

参考文献289

第十章 药效团模型方法295

第一节药效团模型的表达296

一、药效特征元素296

二、几何约束299

第二节药效团模型的识别300

一、药效团识别的基本步骤301

二、分子叠合和活性构象301

第三节基于药效团模型的数据库搜索303

一、基于药效团的数据库搜索303

二、柔性构象搜索304

第四节药效团识别系统305

一、Receptor305

二、Apex-3D306

三、DISCO307

四、GASP308

五、CATALYST309

六、几种药效团识别系统的性能比较311

第五节药效团模型方法的应用314

一、Muscarinic M3受体拮抗剂的设计315

二、5HT3受体拮抗剂的设计317

三、MC增生抑制剂的设计318

四、PKC抑制剂的设计319

五、HIV-1整合酶抑制剂的设计320

参考文献321

第十一章分子对接方法325

第一节分子对接的原理325

一、分子对接的理论基础325

二、分子对接方法的分类326

三、分子对接方法中的重要问题326

第二节几种有代表性的分子对接方法327

一、DOCK328

二、AUTODOCK332

三、FlexX335

四、Affinity337

五、LigandFit340

六、SFDOCK341

第三节虚拟筛选的策略343

第四节分子对接在药物设计中的应用345

一、胸苷酸合成酶抑制剂的设计348

二、DHFR抑制剂的设计349

三、EGFR和抑制剂间相互作用模式的研究349

参考文献350

第十二章从头设计方法354

第一节从头设计方法的分类354

一、片段定位法355

二、位点连接法356

三、片段连接法357

四、逐步生长法360

第二节几种重要的从头设计方法362

一、GRID362

二、MCSS363

三、HINT365

四、LUDI366

五、Leapfrog369

第三节从头设计在药物开发中的应用371

一、fⅩa抑制剂的设计372

二、全新FKBP-12配体的设计373

参考文献374

第十三章分子三维结构数据库和虚拟组合化学377

第一节三维结构数据库378

一、剑桥结构数据库379

二、国家癌症研究所380

三、Available Chemicals Directory 3D(ACD3D)380

四、Available Chemicals Directory-Screening(ACD-SC)381

五、MDL Drug Data Report 3D(MDDR-3D)381

六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)381

七、类似物设计的结构数据库BIOSTER382

八、Chapman & Hall Dictionary of Natural Product(DNP)382

九、Metabolite382

十、Toxicity382

十一、中草药三维结构数据库383

第二节分子结构的拓扑表达和结构转化385

一、分子结构的拓扑表达386

二、分子三维结构的转化387

第三节数据库搜索技术388

一、子结构匹配388

二、相似性搜索392

第四节重要的三维结构搜索系统395

一、MDL/Base395

二、Unity396

第五节计算组合化学方法396

一、组合化学396

二、组合合成设计397

三、虚拟组合库的筛选400

参考文献403

第十四章药代动力学特征和毒性的预测405

第一节药代动力学特征的预测406

一、脂水分配系数406

二、脑血分配系数414

三、肠通透性420

四、水溶性422

第二节分子毒性的预测425

一、引论425

二、计算机辅助的化合物毒性预测方法427

三、常见化合物毒性预测软件436

参考文献442

第十五章EGFR和抑制剂间相互作用模式的研究447

第一节酪氨酸蛋白激酶447

一、PTK的结构特征447

二、EGF-R的结构特征448

三、EGF-R抑制剂的分类450

第二节苯胺喹唑啉类抑制剂的三维构效关系454

一、计算方法455

二、结果与讨论461

第三节EGF-R和喹唑啉类抑制剂结合模式的预测466

一、计算方法467

二、结果与讨论469

参考文献473

第十六章HIV-1蛋白酶抑制剂的设计476

第一节HIV-1病毒的结构和侵袭靶细胞的机制476

第二节基于HIV蛋白酶的抑制剂设计480

一、HIV蛋白酶的结构480

二、HIV蛋白酶抑制剂481

三、HIV蛋白酶抑制剂的计算机辅助设计实例488

参考文献492

附录一分子模拟方法中常用概念和名词495

一、分子坐标表示495

二、分子表面498

三、分子图形显示模型500

四、量化计算常见术语简介502

附录二药物分子设计中常用软件列表505

1大型分子模拟软件系统505

2小型分子模拟软件系统507

3小型药物设计软件系统508

4常用量化计算软件509

5分子力学、分子动力学和蒙特卡罗模拟软件510

6　QSAR和分子参数计算软件513

7药效团模拟软件518

8分子对接软件519

9从头设计方法522

10分子相似性和差异性分析以及组合库设计524

11药代动力学和毒性预测软件526

12蛋白质三维结构模建、结构评估和活性位点预测软件529

13数据库搜索软件532

14分子叠合532

15二维转三维和文件格式转换软件533

16分子显示软件534

17求解PB方程的软件536

18化学软件开发包536

19国内主要软件代理商的相关信息537

徐筱杰教授简介

1960年毕业于北京大学化学系，教授，博士生导师，曾在美国纽约州立大学石溪分校，加州大学戴维斯分校，乔治城大学医学中心从事研究工作。现任中国化学会计算化学委员会副主任，北京大学中医药现代化研究中心主任。已发表论文200余篇，专著三本。

研究领域：

1．药物设计方法及应用：着重发展分子对接，结合自由能及溶剂化能的计算，二维及三维构效关系，ADME预测及有关并行计算等相关方法及技术。

2．中医药信息系统：构建及完善包括中药方剂，药用植物及中药有效成分的三维结构的医药信息系统及相关应用软件。

3．超分子及介观体系的计算机模拟：利用分子动力学及介观动力学研究蛋白质、核酸等生物大分子及有机分子的聚集状态，高分子体系的聚集状态，介观形貌及相分离。

4．基于中药资源的新药研制：已建成包括药物设计，靶酶制备及活性测定，活性追踪中药有效成分的分离纯化，利用分子烙印及药物抗体方法直接从中药体系中提取有效成分的工作平台。目前正开展抗丙肝及抗肿瘤药物方面的研究。