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出版者:

作者:Solomon, Phyllis/ Cavanaugh, Mary/ Draine, Jeffrey

出品人:

页数:222

译者:

出版时间:2009-2

价格:$ 33.84

装帧:

isbn号码:9780195333190

丛书系列:

图书标签:

• 医学研究
• 临床试验
• 随机对照试验
• 研究方法学
• 循证医学
• 统计学
• 生物统计学
• 健康科学
• 实验设计
• 研究设计

《临床试验设计与实施：从理论到实践的全面指南》 前言 在医学研究的浩瀚海洋中，临床试验无疑是最具分量和影响力的灯塔。它们是连接实验室发现与患者福祉的桥梁，是新疗法、新诊断方法和新预防策略得以安全有效问世的关键。然而，临床试验的设计、执行和解读绝非易事，它需要严谨的科学思维、精湛的方法学知识、周密的组织协调以及对伦理原则的深刻理解。本书旨在为所有投身于临床试验事业的研究者、医生、统计学家、项目经理以及相关领域的研究生提供一本全面而实用的指南。 本书并非仅仅是对现有文献的简单堆砌，而是基于作者多年在临床试验领域的实践经验和理论研究，提炼出核心要素，并以清晰、逻辑严谨的方式呈现。我们力求在保证科学准确性的同时，也兼顾可读性和实用性，使读者能够快速掌握关键概念，并将其应用于实际工作中。本书的内容涵盖了临床试验的各个生命周期，从最初的构思和设计，到试验的执行、数据管理，再到最终的分析和结果报告，力求为读者提供一个完整的知识体系。 第一部分：临床试验的基础与伦理 在深入探讨具体设计方法之前，理解临床试验的本质及其所处的伦理框架至关重要。 第一章：临床试验的意义与类型 临床试验是评估一种干预措施（如新药、手术方法、医疗设备、行为干预等）在人类受试者身上安全性和有效性的研究。其核心在于通过比较，明确干预措施是否优于安慰剂、现有疗法或不进行任何干预。 历史沿革与发展： 简要回顾临床试验的历史，从早期缺乏规范的研究到现代严格的监管框架，强调其演进对于保障受试者权益和研究科学性的重要性。 临床试验的分类： 按目的分类： 探索性研究（Phase I）、疗效和安全性评价（Phase II）、确证性研究（Phase III）、上市后研究（Phase IV）。详细阐述每个阶段的研究目的、样本量要求、主要终点和次要终点。 按设计分类： 平行分组设计（Parallel Group Design）： 最常见的设计，受试者被随机分配到不同处理组，并接受相应的干预。 交叉设计（Crossover Design）： 受试者在研究过程中接受所有或部分处理，不同处理之间有洗脱期。强调其效率和适用性，以及潜在的顺序效应和持续效应。 析因设计（Factorial Design）： 同时评估两种或多种干预措施的联合效应和独立效应。 单组设计（Single-Arm Design）： 仅有一组受试者接受干预，主要用于初步疗效评估或罕见病研究。 同质性设计（Matched-Pair Design）： 通过匹配相似的受试者对，然后随机分配到不同处理组，以减少个体差异的影响。 其他重要术语： 受试者（Subject/Participant）、干预措施（Intervention）、对照组（Control Group）、随机化（Randomization）、盲法（Blinding）、终点（Endpoint）、样本量（Sample Size）、招募（Recruitment）、依从性（Compliance）。 第二章：临床试验的伦理原则 任何临床试验都必须严格遵守国际公认的伦理原则，以保护受试者的权利、安全和福祉。 赫尔辛基宣言（Declaration of Helsinki）： 详细解读赫尔辛基宣言的核心原则，包括知情同意、研究设计的科学性、风险/获益的权衡、受试者隐私保护等。 知情同意（Informed Consent）： 概念与重要性： 强调知情同意是受试者自主参与研究的基础，而非简单的文件签署。 知情同意的过程： 包括研究者向受试者充分告知研究目的、程序、潜在风险、获益、替代方案、保密措施、退出自由等信息，并确保受试者理解。 特殊人群的知情同意： 未成年人、精神障碍者、语言障碍者等特殊人群的知情同意获取方式。 风险与获益的权衡（Risk-Benefit Assessment）： 研究者必须仔细评估干预措施可能带来的风险，并与预期的获益进行权衡，确保风险最小化且获益可接受。 受试者隐私与数据保密（Privacy and Confidentiality）： 详细说明如何保护受试者的个人信息和研究数据，包括匿名化、编码化、安全存储等措施。 独立伦理委员会（Institutional Review Board/Ethics Committee, IRB/EC）： 介绍IRB/EC的组成、职责和工作流程，强调其对研究方案的审查、批准和监督作用。 研究的科学性与透明度： 强调研究方案必须科学合理，具有回答研究问题的潜力，且研究过程应尽可能透明。 第二部分：临床试验的设计方法学 本部分将深入探讨临床试验设计的核心要素和常用方法，为读者提供构建稳健研究框架的工具。 第三章：研究问题的界定与研究方案的撰写 一个成功的临床试验始于一个清晰、具体且具有研究价值的研究问题。 PICO原则（Patient/Population, Intervention, Comparison, Outcome）： 详细解释如何运用PICO原则来清晰地界定研究问题，明确研究对象、干预措施、对照组以及关键的结局指标。 研究假设的提出（Hypothesis Generation）： 阐述如何基于现有证据提出具有可检验性的研究假设，包括零假设（Null Hypothesis, H0）和备择假设（Alternative Hypothesis, H1）。 研究方案（Protocol）的核心内容： 背景与理由（Background and Rationale）： 阐述研究的科学背景、已有的知识和研究缺口，以及本研究的必要性。 研究目的（Objectives）： 明确主要目的和次要目的，确保其与研究问题和假设相对应。 研究设计（Study Design）： 详细描述研究类型、随机化方法、盲法策略、分组方式等。 受试者选择标准（Inclusion and Exclusion Criteria）： 制定清晰、具体且具有临床意义的纳入和排除标准，以确保研究人群的同质性，并最大程度地减少混杂因素。 干预措施（Intervention）： 详细描述干预的剂量、给药方式、治疗持续时间、伴随治疗的限制等。 对照组（Control Group）： 明确对照组的类型（安慰剂、阳性对照、标准治疗等）以及相应的治疗方案。 结局指标（Endpoints）： 主要结局指标（Primary Endpoint）： 用于回答主要研究问题的核心指标，要求客观、可靠且对临床决策有重要意义。 次要结局指标（Secondary Endpoints）： 用于支持主要研究结果或回答其他次要研究问题的指标。 评估方法与时间点（Assessment Methods and Schedule）： 详细说明如何测量和记录结局指标，以及在哪些时间点进行评估。 样本量估算（Sample Size Calculation）： （将在下一章详细介绍） 统计分析计划（Statistical Analysis Plan, SAP）： （将在后续章节详细介绍） 数据管理计划（Data Management Plan）： （将在后续章节详细介绍） 安全性监测计划（Safety Monitoring Plan）： （将在后续章节详细介绍） 伦理考虑（Ethical Considerations）： 再次强调知情同意、IRB/EC审批等。 质量保证与质量控制（Quality Assurance and Quality Control, QA/QC）： 第四章：样本量估算与统计学考虑 精确的样本量估算是确保研究能够检测到真实存在的效应，避免假阳性或假阴性的关键。 样本量估算的基本原理： I类错误（Type I Error, α）： 拒绝真实零假设的概率，即假阳性。通常设为0.05。 II类错误（Type II Error, β）： 接受错误零假设的概率，即假阴性。通常设为0.10或0.20。 统计功效（Statistical Power, 1-β）： 真实存在效应时，拒绝零假设的概率。通常要求达到80%或90%。 效应量（Effect Size）： 指研究中预期的干预效果的差异大小。效应量越大，所需样本量越小。 变异性（Variability）： 结局指标的变异性越大，所需样本量越多。 常用样本量计算公式与软件： 针对不同类型结局指标的计算： 连续变量（如血压、血糖）、二分类变量（如生存率、缓解率）、计数变量（如感染次数）。 常用统计软件在样本量计算中的应用： 如PASS, GPower, R语言等。 考虑失访与退出： 在计算基础上增加一定的裕度以应对研究过程中的样本丢失。 研究设计的统计学考量： 随机化（Randomization）： 随机化方法： 简单随机化、区组随机化（Block Randomization）、分层随机化（Stratified Randomization）。详细阐述各种方法的优缺点及适用场景。 随机化工具： 纸质方案、电脑生成序列、自动化系统。 盲法（Blinding）： 单盲（Single-blind）： 受试者不知道接受的治疗。 双盲（Double-blind）： 受试者和研究者（评估者）都不知道治疗分配。 三盲（Triple-blind）： 受试者、研究者和数据分析者都不知道治疗分配。 盲法的实施与维护： 强调盲法在减少偏倚方面的作用，以及在某些情况下（如手术）盲法难以实现的原因。 统计分析计划（Statistical Analysis Plan, SAP）： 中心原则： 计划应在盲态揭盲前完成，以避免数据驱动的分析偏倚。 主要分析（Primary Analysis）： 使用预设的方法对主要结局指标进行分析。 次要分析（Secondary Analyses）： 对次要结局指标的分析。 亚组分析（Subgroup Analyses）： 针对特定人群（如年龄、性别、疾病严重程度）进行的分析，强调其探索性性质和潜在的假阳性风险。 意向性治疗分析（Intention-to-Treat, ITT）： 强调所有随机化的受试者无论是否接受了全部干预，都按照其最初的随机分组进行分析。 符合方案分析（Per-Protocol Analysis, PP）： 仅分析完成了预定方案的受试者。 缺失数据处理（Handling of Missing Data）： 介绍各种缺失数据处理方法（如最后观测值向前填充 LOCF, 多重插补 Multiple Imputation）及其适用性。 第五章：数据管理与质量控制 高质量的数据是可靠研究结果的基石。 病例报告表（Case Report Form, CRF）： CRF的设计原则： 清晰、准确、完整、易于填写。 电子CRF（eCRF）与纸质CRF： 介绍两者的优缺点及在现代研究中的应用。 CRF的填报与核对（Data Entry and Verification）： 数据管理系统（Data Management System, DMS）： 数据录入与清理（Data Entry and Cleaning）： 建立数据录入的标准操作规程，进行数据逻辑校验、范围校验和一致性校验。 数据溯源（Data Traceability）： 确保所有数据变动都有记录可查。 数据监测（Data Monitoring）： 监察员（Monitor）的角色与职责： 现场监察（On-site Monitoring）与远程监察（Remote Monitoring）。 监察的关键内容： CRF填写准确性、受试者知情同意、药品管理、不良事件报告等。 质量保证与质量控制（QA/QC）： QA的定义与目标： 建立一套系统性的活动，以确保研究符合标准和方案。 QC的定义与目标： 具体的活动，用于检测和纠正数据或过程中的错误。 内部质量控制与外部质量审核。 不良事件（Adverse Event, AE）与严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE）的报告： AE/SAE的定义与分类。 AE/SAE的识别、记录与报告流程： 强调及时、准确地向IRB/EC、监管机构和申办方报告AE/SAE的重要性。 数据安全监察委员会（Data Safety Monitoring Board, DSMB）： 介绍DSMB在独立评估研究风险、保护受试者安全方面的作用。 第六章：随机化、盲法与干预措施的管理 本章将详细探讨在试验执行过程中，如何有效地实施和管理随机化、盲法以及干预措施，以最大程度地减少偏倚。 随机化实施流程： 中央随机化系统（Centralized Randomization System）： 如电话随机化（IVRS）或基于网络的随机化系统（IWRS）。介绍其优势（如确保中心化和保密性）及操作细节。 现场随机化（Local Randomization）： 在某些情况下，研究者可能在研究中心现场进行随机化，需要更严格的监督。 随机化序列的产生与管理： 确保序列的不可预测性，以及在试验过程中避免序列泄露。 盲法的维持与解除： 如何维持盲法： 统一的药物包装、相似的外观和味道、保密的记录等。 盲法解除（Unblinding）的程序与时机： 仅在特定情况下（如出现危及生命的AE，或统计分析计划中明确规定）才能解除盲法，且需遵循严格的程序。 意外揭盲（Accidental Unblinding）： 应对措施与报告。 干预措施（药物、器械、行为疗法等）的管理： 药物的采购、储存、分发与回收： 严格按照GMP（Good Manufacturing Practice）或GCP（Good Clinical Practice）的要求进行。 器械的校准、维护与使用。 行为干预的培训与实施： 确保执行者具有相同的技能和标准。 受试者依从性监测与促进： 依从性的定义与重要性。 评估依从性的方法： 问卷、药物计数、生物标记物检测等。 提高依从性的策略： 患者教育、提醒、方便的治疗安排、激励措施等。 研究药物（或试验性干预）的标签与包装： 确保标签信息准确无误，并符合盲法要求。 考虑包装的防伪和可追溯性。 第七章：不良事件监测与安全报告 保障受试者安全是临床试验的首要任务。 不良事件（AE）与严重不良事件（SAE）的定义与分类： AE： 任何与研究干预措施可能相关的不利或意外的体征、症状、疾病或实验室检查异常。 SAE： 导致死亡、危及生命、需要住院治疗、导致永久性残疾或功能丧失、导致先天性异常或出生缺陷的AE。 AE/SAE的识别、记录与评估： 研究者和研究团队的责任： 积极主动地询问、观察和记录AE/SAE。 AE/SAE的严重程度（Severity）和与研究干预措施的相关性（Causality）评估。 AE/SAE的报告流程： 及时向申办方、IRB/EC和监管机构报告SAE： 明确报告时限（如24小时内）。 AE/SAE的累积性报告。 药物警戒（Pharmacovigilance）： 申办方在药物警戒中的作用： 建立药物警戒系统，收集、分析和评估AE/SAE数据，并向监管机构提交定期安全性报告。 安全数据库的管理。 风险管理计划（Risk Management Plan）： 识别、评估和最小化研究风险的策略。 周期性的风险评估与调整。 数据安全监察委员会（DSMB）在安全监测中的作用： DSMB的组成与独立性。 DSMB定期审查研究数据，特别是安全性数据。 DSMB的建议： 继续进行、修改方案或提前终止研究。 第八章：试验的实施、监测与管理 本章聚焦于临床试验在实际执行过程中所需的精细化管理和监控。 研究团队的组建与职责分工： 主要研究者（Principal Investigator, PI）的责任。 协调研究员（Co-Investigator）、研究护士、协调员（Coordinator）等。 专业人员的支持： 统计学家、数据管理员、药师等。 研究中心的选择与管理： 中心的选择标准： 具备研究条件、有合适的患者群体、研究者经验丰富等。 中心协议的签署与约束。 中心绩效的评估与沟通。 试验的监测（Monitoring）： 监测的目的： 确保研究按照方案进行，保护受试者权益，保证数据质量。 监察员（Monitor）的工作： 现场监察（On-site）、远程监察（Remote）、集中式监察（Centralized）。 监察的关键内容： 随机化、知情同意、CRF填报、AE/SAE报告、药品管理、设备校准等。 监察报告的编写与跟进。 质量控制（Quality Control, QC）与质量保证（Quality Assurance, QA）： QC的执行： 数据核对、文件审查等。 QA的体系： 建立标准操作规程（SOPs），进行内部审计，确保研究过程符合法规要求。 试验的中止与暂停（Trial Termination and Suspension）： 中止的原因： 方案完成、安全性问题、疗效不足/过好、经济原因等。 暂停的原因： 严重的不良事件、数据质量问题、监管要求等。 中止/暂停的程序与报告。 受试者招募与保留策略（Recruitment and Retention Strategies）： 制定有效的招募计划： 目标人群分析、宣传渠道选择、社区合作等。 克服招募障碍的策略： 提高受试者保留率的措施： 良好的沟通、方便的访视安排、及时的反馈、识别和解决受试者的问题。 第三部分：临床试验的分析与报告 完成数据收集后，如何对数据进行科学分析并清晰地报告结果，是试验成功的最后关键。 第九章：统计分析方法与数据解读 本章将聚焦于如何运用恰当的统计方法分析临床试验数据，并对结果进行科学解读。 统计分析计划（SAP）的执行： 严格按照预设的SAP进行分析，避免数据挖掘和事后分析。 描述性统计（Descriptive Statistics）： 样本特征的描述： 年龄、性别、基线特征等。 结局指标的描述： 均值、中位数、标准差、百分比等。 推断性统计（Inferential Statistics）： 参数检验（Parametric Tests）： 如t检验、方差分析（ANOVA）等，适用于正态分布的数据。 非参数检验（Non-parametric Tests）： 如Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验等，适用于非正态分布的数据。 分类变量分析： 如卡方检验、Fisher精确检验。 生存分析（Survival Analysis）： 如Kaplan-Meier曲线、Log-rank检验、Cox比例风险模型。 回归分析（Regression Analysis）： 用于分析多个变量之间的关系，如逻辑回归、线性回归。 亚组分析（Subgroup Analyses）与敏感性分析（Sensitivity Analyses）： 亚组分析的注意事项： 仅作探索性，需谨慎解读。 敏感性分析： 评估数据分析方法或假设变化对结果的影响。 药物警戒分析： 评估AE/SAE的发生率、与干预措施的相关性。 结果的解读： 统计学显著性（Statistical Significance）与临床意义（Clinical Significance）的区分。 置信区间（Confidence Interval, CI）的应用。 多重比较问题（Multiple Comparisons）： 如何处理。 研究局限性（Limitations）的认识与陈述。 第十章：临床试验报告与发表 清晰、准确、完整的试验报告是信息传播和知识共享的基础。 CONSORT声明（Consolidated Standards of Reporting Trials）： CONSORT声明的意义与目的： 提高临床试验报告的透明度和完整性。 CONSORT流程图（CONSORT Flow Diagram）： 详细展示受试者纳入、分组、随访和排除的整个过程。 CONSORT核对表（CONSORT Checklist）： 涵盖试验报告的各个关键要素，确保不遗漏重要信息。 临床试验报告的结构： 摘要（Abstract）： 简明扼要地概括研究背景、方法、结果和结论。 引言（Introduction）： 研究背景、现有知识、研究问题与假设。 方法（Methods）： 详细描述研究设计、受试者、干预措施、结局指标、统计分析等。 结果（Results）： 客观呈现研究结果，包括描述性统计、推断性统计、AE/SAE等。 讨论（Discussion）： 解释结果，与已有文献比较，分析研究的优势与局限性，提出未来研究方向。 结论（Conclusion）： 总结研究的主要发现。 致谢（Acknowledgments）： 参考文献（References）： 附录（Appendices）： 如完整的统计分析计划、研究方案等。 临床试验注册（Clinical Trial Registration）： 注册的必要性与重要性： 提高透明度，防止选择性发表。 主要的临床试验注册平台： ClinicalTrials.gov, ISRCTN等。 论文发表策略： 选择合适的期刊。 遵循期刊投稿指南。 回应审稿人意见。 公开报告与数据共享： 鼓励试验结果的公开报告，无论结果是阳性还是阴性。 研究数据的共享与利用。 附录： 常用临床试验术语表 相关监管机构与指南链接 典型研究方案模板节选 结语 临床试验是一项复杂而充满挑战的工作，但其成果对于推动医学进步、改善人类健康具有不可估量的价值。本书力求为读者提供一个全面、深入且实用的知识框架，帮助您在临床试验的道路上更加自信和高效。我们相信，通过对科学方法、伦理原则和实践细节的充分理解和应用，每一位投身其中的研究者都能为创造更健康的未来贡献力量。愿本书成为您在临床试验领域的良师益友。

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