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《生物利用度控制:前药和药物靶向作用》侧重于药物在药剂相和药动相的原理，是药物化学的组成部分。《生物利用度控制:前药和药物靶向作用》可为从事药物化学和药剂学的研发人员、教师和制药企业的技术人员提供参考，也可作为研究生和本科生的教材或参考与。
《分子设计与药物筛选》 内容简介 本书旨在为药物研发领域的研究人员、制药行业的专业人士以及相关专业的高年级学生提供一本全面、深入且与时俱进的参考指南。我们聚焦于现代药物发现流程中至关重要的环节：从靶点识别到先导化合物的优化，特别是分子设计策略与高通量筛选技术的深度融合。 第一部分：药物发现的基石——靶点识别与验证 药物研发的起点是精确地理解疾病的分子机制。本部分将详细阐述如何利用基因组学、蛋白质组学以及代谢组学的数据，结合生物信息学工具，系统性地识别与疾病发生发展密切相关的生物学靶点。我们不仅讨论传统的小分子靶点（如受体和酶），还将深入探讨新兴的靶点类别，例如蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）界面、非编码RNA以及表观遗传学调控因子。 第一章：疾病机制的解析与靶点选择 本章系统梳理了从基础研究到临床前开发的路径。重点介绍如何通过遗传学证据（如GWAS研究）、疾病模型（动物模型和细胞系）的数据，对潜在靶点的“成药性”（Druggability）进行初步评估。详细讨论了靶点验证的标准和方法，包括基因敲除/敲入技术、RNA干扰（siRNA/shRNA）的应用，以及利用新型蛋白质降解技术（如PROTACs）间接佐证靶点功能。强调了对靶点选择的生物学合理性和潜在的脱靶效应风险的综合考量。 第二章：结构生物学在药物设计中的应用 理解靶点三维结构是理性药物设计的前提。本章涵盖了目前主流的结构解析技术，包括X射线晶体学、冷冻电镜（Cryo-EM）以及核磁共振（NMR）。重点分析如何利用高分辨率结构数据，结合分子动力学模拟，精确绘制出药物分子与靶点结合口袋的相互作用图谱。此外，也将探讨结构解析中的难点（如膜蛋白的稳定化和结晶）及其应对策略。 第二部分：理性分子设计策略 本部分是本书的核心，详细阐述了从虚拟筛选到先导化合物优化的各个关键设计环节，强调计算化学在加速发现进程中的不可替代作用。 第三章：基于结构的药物设计（SBDD） 详细介绍如何应用计算工具进行分子对接（Docking）。讨论了不同对接算法的原理、优势与局限性，特别是针对柔性配体与柔性靶点的处理方法。深入探讨了基于片段的药物设计（FBDD）的原理，包括如何利用高分辨率结构数据，将低亲和力片段逐步构建成高活性分子。本章还涵盖了共晶/冷冻电镜结构指导下的先导化合物修饰技术。 第四章：基于配体的药物设计（LBDD）与虚拟筛选 当靶点结构未知时，LBDD成为主要手段。本章重点介绍如何构建可靠的化合物数据库，并利用化学相似性搜索、形态学搜索以及基于3D结构信息的药效团模型（Pharmacophore Modeling）进行虚拟筛选。详细分析了各种评分函数（Scoring Functions）的物理化学基础和局限性，以及如何结合机器学习模型提高筛选的预测准确性。 第五章：ADMET性质的预测与优化 分子活性高并不意味着药物成功。本部分聚焦于影响药物成药性的关键药代动力学（ADME）和毒理学（Tox）参数的预测与优化。涵盖了口服吸收（Caco-2渗透性）、血脑屏障（BBB）穿透性、代谢稳定性（CYP450抑制/诱导）以及潜在的毒性风险（如hERG通道阻断）。详细介绍如何利用定量结构-活性关系（QSAR）模型和拓扑分子指数（TMC）来指导化学家进行“有目的地”结构修饰，以改善药物的整体性质，而非仅仅追求高亲和力。 第三部分：高通量实验技术与化学合成 分子设计的结果最终需要通过实验验证和化学合成来实现。本部分将内容延伸至前沿的高通量实验平台。 第六章：现代高通量筛选技术 详细介绍高通量筛选（HTS）的工作流程，包括液体处理系统、自动化设备的应用，以及应对“稀有事件”和“假阳性”的策略。重点探讨了新型筛选技术，如基于细胞的筛选（Cell-based Assays）、基于表型的筛选（Phenotypic Screening）及其在复杂疾病模型中的应用。此外，还讨论了高内涵成像（High-Content Imaging, HCI）技术如何从传统的光学信号中提取多维度生物学信息。 第七章：组合化学与合成方法学 为支持快速的结构-活性关系（SAR）研究，本章深入探讨组合化学库的构建策略，包括固相合成（Solid-Phase Synthesis）和液相合成的应用。特别关注如何利用流体化学（Flow Chemistry）技术实现高效、安全和可放大的合成过程，以快速提供大量结构多样性的候选化合物供筛选。 第八章：计算化学与实验结果的整合：迭代优化 本书的最后一部分强调了“闭环”研发的重要性。讨论了如何利用实验数据（如结合常数、代谢半衰期）反向训练和修正初始的计算模型。重点阐述了基于构效关系（SAR）的迭代优化流程，包括如何运用统计学方法（如D-最优设计）指导下一步的化学合成，确保资源投入到最有希望的分子区域。 总结与展望 本书不仅是技术的汇编，更是一种方法论的指导。通过整合先进的计算工具、结构生物学洞察和高通量实验验证，我们旨在帮助读者构建一个高效、理性、可预测的药物分子设计和发现体系，以应对日益复杂的生物学挑战，加速创新药物的研发进程。
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