Physician's Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:Springer Verlag

作者:Blaskovics, Milan E.

出品人:

页数:716

译者:

出版时间:

价格:$ 428.27

装帧:HRD

isbn号码:9783540425427

丛书系列:

图书标签:

• 代谢疾病
• 实验室诊断
• 医学指南
• 临床检验
• 内分泌学
• 遗传代谢
• 诊断学
• 医师参考
• 医学书籍
• 病例分析

深入理解药物研发：从基础科学到临床转化的全面指南 本书旨在为药物研发领域的专业人士、研究人员以及高年级学生提供一本内容详实、视角前沿的综合性参考书。它系统地梳理了新药从靶点发现到最终上市的全过程，重点关注当前药物化学、生物技术、药理学和临床前研究中的关键挑战与创新策略。 本书的结构设计旨在遵循药物研发的逻辑流程，从基础科学的理解入手，逐步深入到复杂的临床试验设计与监管事务处理。我们摒弃了对特定疾病诊断的关注，而是将全部篇幅集中于“如何创造出有效的治疗手段”这一核心议题。 第一部分：药物发现的基石——靶点识别与验证 本部分是理解现代药物研发的起点。我们深入探讨了如何从海量的生物学数据中精准定位疾病相关的分子靶点。 第一章：基因组学与蛋白质组学驱动的靶点发现 本章详细阐述了下一代测序技术（NGS）如何革新了我们对疾病遗传基础的认识。重点内容包括： 大规模关联研究（GWAS）的数据解读与靶点优先级排序： 如何从数百万个SNP数据中筛选出具有治疗潜力的基因位点，并使用因果推理模型（如Mendelian Randomization）进行初步验证。 单细胞多组学分析的应用： 探讨如何通过分析异质性细胞群体中的基因表达差异，识别出在特定细胞类型或疾病亚群中特异性上调或下调的蛋白质靶点。我们详细介绍了空间转录组学在确定靶点在组织微环境中的定位作用。 “不可成药”靶点的再评估： 针对传统小分子药物难以作用的蛋白质家族（如转录因子、蛋白质-蛋白质相互作用界面），重点介绍基于RNA、肽类模拟物或PROTACs等新兴化学工具的靶点激活或降解策略。 第二章：生物物理学在先导化合物筛选中的核心地位 靶点确定后，关键在于开发能够与之高效结合的分子。本章聚焦于高通量筛选（HTS）的优化与深度分析： 结构生物学指导下的药物设计（SBDD）： 详细介绍了冷冻电镜（Cryo-EM）、高分辨率X射线晶体学在解析复合物结构中的进展，以及如何利用这些结构信息指导基于片段的药物设计（FBDD）和共价抑制剂的开发。 结合动力学与表面等离子共振（SPR）： 强调了仅有高亲和力（低Kd值）是不够的，详细分析了结合速率（Kon）和解离速率（Koff）对体内药效和耐受性的影响。我们特别讨论了如何设计具有“慢解离”特性的分子以延长药效窗口。 第二部分：先导化合物的优化与成药性评估 从“命中物”（Hit）到“先导化合物”（Lead），再到“候选药物”（Preclinical Candidate），涉及复杂的化学修饰和生物学评估。 第三章：ADME/T的早期预测与优化策略 本章的核心在于如何预测并改善候选药物的药代动力学特性，避免后期试验中的失败。 代谢稳定性的分子设计： 深入探讨细胞色素P450（CYP）酶系介导的代谢途径，以及通过结构修饰（如氘代、引入氟原子）来阻断易代谢位点的技术。 血脑屏障（BBB）渗透性的预测模型： 针对中枢神经系统（CNS）药物，详细比较了基于脂水分配系数（LogP）、拓扑极性表面积（TPSA）的经验模型与使用主动外排泵（如P-gp）抑制剂的联合策略。 离体与体内毒性的初筛： 详细介绍对心血管毒性（hERG通道）、遗传毒性（Ames试验）和肝毒性（微粒体/肝细胞模型）的标准化测试流程及结果的判读。 第四章：生物制剂的工程化挑战 针对抗体、多肽和核酸药物，本章探讨了其特有的挑战： 单克隆抗体的优化： 讨论了如何通过亲和力成熟技术（Affinity Maturation）和人源化设计来降低免疫原性，并探索了双特异性抗体（BsAb）和抗体药物偶联物（ADC）的结构构建原则。 递送系统的创新： 重点分析了脂质纳米粒（LNP）在递送mRNA和siRNA中的关键技术细节，包括其包封效率、pH敏感性以及在体内的释放动力学。 第三部分：从实验室到临床——转化医学与法规路径 本部分着眼于候选药物进入人体试验的转化过程和所需的监管准备。 第五章：临床前药效学与动物模型的选择 评估药物在活体系统中的作用机制和有效性是至关重要的。 人源化模型与异种移植模型（Xenografts）： 比较了传统皮下/原位肿瘤模型与基于PDX（Patient-Derived Xenograft）模型的优劣，强调后者在预测临床反应方面的重要提升。 生物标志物的发现与验证： 探讨了如何选择、测量和验证反映药物作用的生物标志物（如蛋白质表达水平、基因活性变化），以指导I期和II期临床试验的设计。 第六章：临床试验设计与药物法规概览 本章为即将踏入临床阶段的研究人员提供了操作层面的指导。 剂量发现的科学性： 详细阐述了从体外数据（IC50）到动物体内（NOAEL）再到人体剂量（MTD）推导的多种方法论，包括首次人体剂量（FIH）的确定标准。 关键监管文件与IND申请： 概述了撰写非临床研究报告（CMC、毒理学、药代动力学）的要求，并介绍了美国FDA和欧洲EMA对新药研究申请（IND/CTA）的关键关注点，侧重于非临床安全性数据的充分性要求。 总结： 本书提供了一条清晰的、跨学科的药物研发路线图。它假定读者对基础生物化学和分子生物学已有扎实的了解，并通过整合前沿的结构生物学、计算化学和转化医学的视角，帮助读者建立起一个全面、系统的药物创造知识体系，而非针对特定疾病的诊断路径。全书致力于提供“如何做药”的深度技术剖析。

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