High-Throughput Screening in Drug Discovery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry) pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:Wiley-VCH

作者:Huser, Jorg 编

出品人:

页数:343

译者:

出版时间:2006-12-15

价格:USD 190.00

装帧:Hardcover

isbn号码:9783527312832

丛书系列:

图书标签:

• 药物发现
• 高通量筛选
• 药物化学
• 筛选方法
• 药物设计
• 生物化学
• 化学生物学
• 药物研发
• 医学化学
• 实验技术

精准药物设计与开发：从靶点识别到临床转化 一部深入解析现代药物研发全流程的权威专著 在人类与疾病的持续抗争中，药物研发的复杂性和高风险性从未降低。本著作《精准药物设计与开发：从靶点识别到临床转化》旨在提供一个全面、深入且极具操作性的框架，指导研究人员和从业者驾驭当今药物发现领域的前沿技术、挑战与机遇。本书聚焦于那些构成新药研发核心骨架的科学原理、先进方法学以及严格的监管要求，而非侧重于高通量筛选（HTS）的具体技术操作。 本书的结构设计旨在模仿一个完整的药物研发管线，从基础的疾病生物学理解，逐步推进到临床试验的复杂阶段。我们相信，只有深刻理解了药物分子与生物靶点之间的本质相互作用，才能更有效地设计出具有高选择性和低毒性的候选药物。 --- 第一部分：基础与靶点科学——构建药物发现的理论基石 本部分致力于奠定理解药物作用机制和选择有效靶点的科学基础。 第一章：疾病生物学的深度解析与新颖靶点识别 药物发现的起点是对疾病发病机制的深刻洞察。本章详细探讨了癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病及感染性疾病等复杂疾病的分子病理学。重点内容包括： 系统生物学方法在疾病建模中的应用： 如何利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建疾病的分子网络图谱，从而识别出传统方法难以发现的“可成药性”靶点。 功能性遗传学筛选： 介绍CRISPR/Cas9系统、RNA干扰（RNAi）等工具，在原位（in situ）和体内（in vivo）系统中验证靶点因果关系的方法。 “难以成药”靶点的再评估： 探讨靶向转录因子、蛋白-蛋白相互作用界面（PPIs）等挑战性靶点的策略与最新进展。 第二章：蛋白质结构生物学与药物设计原理 结构信息是理性药物设计的核心驱动力。本章深入剖析了确定生物大分子结构的技术，并阐述如何利用这些结构信息指导分子设计。 结构确定技术比较与选择： 详尽对比X射线晶体学、冷冻电镜（Cryo-EM）和核磁共振波谱（NMR）在解析不同类型复合物结构时的适用性、优势与局限。 构象柔性与动态研究： 阐述分子动力学（MD）模拟在捕获靶点动态变化、理解药物结合机制中的关键作用，特别是对变构效应（Allosteric Effects）的揭示。 受体/配体相互作用的热力学与动力学： 讨论结合亲和力（Affinity）与结合速率（Kinetics）的测量技术（如SPR/BLI），以及如何利用这些参数优化先导化合物的药效学特征。 --- 第二部分：理性分子设计与优化——从先导化合物到候选药物 在确定了有效靶点后，本部分聚焦于如何运用化学和计算工具，系统地设计和优化具有良好成药潜力的分子。 第三章：计算化学与结构辅助药物设计（CADD） 本章侧重于非高通量筛选的、基于结构的或基于配体的分子设计方法。 分子对接（Molecular Docking）的精度提升： 探讨如何通过更精细的力场、溶剂模型和采样算法，提高对接预测的准确性。 从头设计（De Novo Design）与片段组合（Fragment-Based Approaches）： 介绍如何从零开始构建分子骨架，以及如何利用小片段库的低能结合信息，逐步“生长”出高活性分子。 定量构效关系（QSAR）与多参数优化（MPO）： 阐述如何建立预测模型，量化化学结构与生物活性、代谢稳定性等性质之间的关系，并应用多目标优化策略。 第四章：药物化学策略：优化ADME/T性质 药物的有效性不仅依赖于其靶点亲和力，更依赖于其在生物体内的行为（吸收、分布、代谢、排泄，ADME）。本章是化学家优化的核心指南。 生物膜渗透性与跨膜转运体： 深入分析影响口服吸收的关键因素，包括极性表面积（PSA）、脂水分配系数（logP/logD）的调控策略，以及P-糖蛋白等关键转运体的交互作用。 代谢稳定性与细胞色素P450（CYP450）抑制/诱导： 探讨如何通过结构修饰降低活性代谢产物的生成风险，以及如何平衡药物清除率与半衰期。 合成化学的可及性与路线设计： 强调在优化化合物时，必须考虑合成的复杂性与可行性，介绍高效的骨架修饰和官能团转化技术。 --- 第三部分：从体外到临床——转化医学的挑战与桥梁 本部分关注如何将实验室发现的分子转化为安全有效的临床药物，涵盖了药理毒理学评估和早期临床开发的关键环节。 第五章：药理毒理学评估与安全性预测 安全性是药物研发的“硬门槛”。本章强调早期、前瞻性的毒性预测。 非临床安全药理学： 重点介绍对心血管系统（hERG通道）、中枢神经系统（CNS）及呼吸系统等关键系统的安全性评估方法。 遗传毒性与致癌性预测： 讨论Ames试验的替代方法，以及基于化学结构（如Toxophores）的先验风险评估工具。 器官特异性毒性机制： 深入分析肝毒性（DILI）和肾毒性的常见分子机制，以及如何利用细胞模型（如iPSC衍生的肝细胞）进行早期筛选。 第六章：生物标志物、药代动力学（PK）与早期临床概念验证（PoC） 成功的概念验证依赖于精准的PK/PD（药代动力学/药效学）数据。 生物标志物的选择与验证： 探讨如何识别和使用分子生物标志物（Surrogate Biomarkers）来衡量药物在体内的作用程度，以及它们在判断剂量选择中的作用。 非临床PK/PD外推： 介绍如何利用动物模型的PK数据，结合体内药效学终点，合理外推至人体I期剂量。 I期临床试验的设计考量： 详细阐述首次人体剂量（FIH）的确定依据，单剂量递增（SAD）与多剂量递增（MAD）方案的优劣，以及在健康受试者和患者群体中试验的策略差异。 --- 结论：药物研发的未来趋势与伦理考量 本著作最后将视野投向未来，讨论如人工智能辅助的药物设计（AI-driven drug design）、靶向蛋白质降解技术（TPD，如PROTACs）等新兴领域对传统流程的颠覆性影响，并强调在整个研发链条中，知识产权保护和研究伦理规范的不可或缺性。 本书特色： 原理驱动： 强调基础科学原理在方法选择和结果解读中的决定性作用。 流程导向： 结构上清晰地遵循从“靶点到诊所”的逻辑顺序。 批判性分析： 不仅介绍方法，更深入探讨现有技术的局限性与未来改进方向。 本书是药物化学家、生物学家、药理学家以及所有希望在生物制药行业深耕的科研人员和管理者必备的案头工具书。它提供的是一套严谨的思维体系和决策框架，而非简单的技术手册。

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这本书的装帧和排版确实很精良，纸张厚实，印刷清晰，拿在手里很有分量感。作为一本专业工具书，它在细节处理上体现出了极高的水准。内页设计也很注重阅读体验，图表清晰易懂，关键术语的标注也很到位，这些都极大地提高了学习和查阅的效率。我尤其欣赏它在章节结构上的逻辑性，每一部分内容的过渡都非常自然流畅，即便是涉及到复杂的技术细节，作者也尽量用最直观的方式呈现出来，使得读者能够循序渐进地掌握核心概念。整体来看，这本书的实体质量完全符合其专业定位，放在书架上也是一件赏心悦目的事情，能感受到出版方在制作上的用心良苦。这种对实体书制作品质的重视，对于需要反复翻阅和标记的专业书籍来说，是至关重要的加分项，让人愿意花时间去细细品读。

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这本书的索引和术语表设计得非常细致，这对于一本信息密度极高的专业书籍来说，简直是救星般的存在。我发现自己在使用过程中，经常需要快速定位到某个特定的化合物分析方法或统计学验证标准，而清晰的索引和专业术语的准确释义，极大地缩短了我在查找信息上花费的时间。这种对“可检索性”的重视，体现了作者和出版方深知读者在实际工作中的需求——我们需要的不仅仅是知识的堆砌，更是知识的快速获取和应用。如果说内容是书籍的骨架，那么完善的检索系统就是这副骨架的神经系统，它让知识的流动性大大增强，使这本书从一本“需要读完的书”变成了一本“可以随时查阅的工具箱”。

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这本书的内容组织结构非常严谨，它并非那种浅尝辄止的科普读物，而是真正深入到方法论的核心。从基础的原理阐述到具体的操作流程，每一步的逻辑推导都经得起推敲。我发现作者在引入新概念时，总是能先建立一个宏观的框架，然后再逐步细化到微观层面，这种由表及里的讲解方式，极大地降低了初学者理解高深技术的门槛。特别是对于那些涉及复杂数据处理和生物模型构建的部分，作者采用了大量的实例和流程图来进行辅助说明，使得抽象的实验设计变得具体化、可操作化。阅读这本书的过程，就像是在跟随一位经验丰富的导师进行一对一的实操指导，那种被系统性知识体系所包裹的感觉，是其他零散资料无法比拟的，它真正构建起了一个完整的认知地图。

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这本书的叙述风格是那种沉稳、内敛且极度依赖事实支撑的学者派风格。它很少使用煽动性的语言来描述研究的“前景”或“突破”，而是专注于提供可靠、经过验证的科学依据和技术路线图。这种严谨的态度，使得书中的每一个论断都显得掷地有声，具有极高的参考价值。我个人非常偏爱这种直面问题本质、不加修饰的表达方式，它迫使读者必须集中精力去理解“是什么”和“为什么”，而不是停留在“怎么样”的表面描述上。对于那些致力于将理论转化为实际实验方案的科研人员来说，这种教科书式的精准和客观，才是最宝贵的财富，它确保了所学知识能够准确无误地应用到未来的研究实践中去。

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从我个人的阅读体验来看，这本书在处理前沿技术与经典理论的平衡方面做得相当出色。它并没有仅仅停留在对已成熟技术的重复介绍，而是巧妙地将一些最新的技术进展融入到整体的框架之中，让读者感受到这门学科的动态发展。例如，在讲解某些筛选策略时，书中不仅回顾了传统的体外筛选流程，还穿插了对新兴高通量检测平台的一些关键技术指标的讨论，这为理解当前行业的发展趋势提供了必要的历史纵深感和前瞻性视角。这种对时间维度上的把握，使得这本书不仅是一本“操作手册”，更像是一部关于方法学演进的简史，极大地拓宽了阅读者的知识边界，让人在学习具体技能的同时，也能领悟到背后的科学思想是如何迭代进步的。

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