Uncertainty Modeling in Dose Response pdf epub mobi txt 电子书下载 2026

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出版者:Wiley-Blackwell

作者:Roger M. Cooke

出品人:

页数:230

译者:

出版时间:2009-7-30

价格:GBP 112.00

装帧:Hardcover

isbn号码:9780470447505

丛书系列:

图书标签:

剂量反应
不确定性建模
药物动力学
药物代谢动力学
毒理学
风险评估
统计建模
生物统计学
药物研发
暴露评估

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具体描述

A valuable guide to understanding the problem of quantifying uncertainty in dose response relations for toxic substances In today's scientific research, there exists the need to address the topic of uncertainty as it pertains to dose response modeling. Uncertainty Modeling in Dose Response is the first book of its kind to implement and compare different methods for quantifying the uncertainty in the probability of response, as a function of dose. This volume gathers leading researchers in the field to properly address the issue while communicating concepts from diverse viewpoints and incorporating valuable insights. The result is a collection that reveals the properties, strengths, and weaknesses that exist in the various approaches to bench test problems. This book works with four bench test problems that were taken from real bioassay data for hazardous substances currently under study by the United States Environmental Protection Agency (EPA). The use of actual data provides readers with information that is relevant and representative of the current work being done in the field. Leading contributors from the toxicology and risk assessment communities have applied their methods to quantify model uncertainty in dose response for each case by employing various approaches, including Benchmark Dose Software methods, probabilistic inversion with isotonic regression, nonparametric Bayesian modeling, and Bayesian model averaging. Each chapter is reviewed and critiqued from three professional points of view: risk analyst/regulator, statistician/mathematician, and toxicologist/epidemiologist. In addition, all methodologies are worked out in detail, allowing readers to replicate these analyses and gain a thorough understanding of the methods. Uncertainty Modeling in Dose Response is an excellent book for courses on risk analysis and biostatistics at the upper-undergraduate and graduate levels. It also serves as a valuable reference for risk assessment, toxicology, biostatistics, and environmental chemistry professionals who wish to expand their knowledge and expertise in statistical dose response modeling problems and approaches.

《剂量-反应关系中的不确定性建模：理论、方法与应用》概述剂量-反应关系是毒理学、药理学、环境科学、流行病学以及风险评估等诸多领域的核心研究内容。它描述了生物体暴露于某种物质（剂量）后所产生的反应强度之间的量化关系。然而，在实际应用中，我们面临的最大挑战之一便是如何准确而有效地处理剂量-反应关系中的不确定性。这种不确定性源于测量误差、个体差异、生物系统内在的随机性、模型选择的局限性、以及对暴露水平估计的不足等多种因素。《剂量-反应关系中的不确定性建模：理论、方法与应用》一书，旨在全面、深入地探讨剂量-反应关系建模中不确定性的来源、量化方法以及相应的处理策略。本书并非仅仅停留在理论层面，而是力图将复杂的统计学和数学模型与实际应用场景紧密结合，为科研人员、风险评估专家、政策制定者以及相关领域的学生提供一套系统性的理论框架和实用的技术指南。本书强调，对不确定性的清晰认识和有效管理，是做出科学决策、制定合理法规、保护公众健康和环境安全的关键。本书内容详解第一部分：剂量-反应关系与不确定性的基础 1. 剂量-反应关系的定义与重要性：深入阐述剂量-反应关系的概念，包括剂量、反应、效能（potency）、效应（efficacy）等基本术语。探讨剂量-反应关系在确定安全暴露限值（如NOAEL, LOAEL, BMDL）、评估风险、指导药物研发、理解毒理学机制等方面的核心作用。区分不同类型的剂量-反应曲线，如单调增加、单调减少、U型曲线、倒U型曲线等，并讨论其在不同场景下的意义。介绍剂量-反应关系研究的历史演变及其在科学和政策制定中的关键地位。 2. 不确定性的来源与分类：系统梳理剂量-反应关系研究中不确定性的主要来源：随机变异性（Stochastic Variability）：生物体内部过程的固有随机性，以及个体间的内在差异。测量误差（Measurement Error）：在剂量测量、反应测量、生物标记物检测等方面存在的误差。模型不确定性（Model Uncertainty）：选择的剂量-反应模型（例如，线性模型、逻辑斯谛模型、Weibull模型等）本身的局限性，以及模型参数估计的不确定性。暴露不确定性（Exposure Uncertainty）：对个体或群体实际暴露水平的估计不足，例如，数据稀疏、暴露模型假设等。外推不确定性（Extrapolation Uncertainty）：在不同种群（如实验室动物与人类）、不同暴露途径（如动物实验与实际环境暴露）、不同时间尺度（如急性与慢性暴露）之间进行外推时产生的不确定性。对不确定性进行分类，区分“变异性”（variability，反映了群体固有的差异）和“不确定性”（uncertainty，反映了我们知识的不足或信息的缺乏）。 3. 不确定性量化的必要性与挑战：强调量化不确定性的重要性，包括：提高风险评估的透明度和科学性。识别关键的不确定性来源，指导进一步的研究。为决策者提供更全面的信息，以便更好地平衡风险和效益。避免过度保守或过度冒进的决策。讨论量化不确定性面临的挑战，例如，数据不足、复杂模型的计算难度、结果解释的复杂性等。第二部分：剂量-反应关系建模中的统计方法 1. 经典统计模型及其局限性：回顾经典的剂量-反应模型，如：线性模型（Linear Models）：用于描述线性关系的场景，但常低估低剂量风险。多项式模型（Polynomial Models）：提供更大的灵活性，但容易在高剂量区出现不合理的预测。逻辑斯谛模型（Logistic Models）：在生物测定和流行病学中广泛应用，用于描述概率型反应。 Sigmoid模型（如Probit, Gompertz, Log-logistic）：能够拟合S型曲线，适用于多种生物响应。深入分析这些经典模型在处理不确定性方面的局限性，例如，它们通常只考虑点估计，缺乏对参数不确定性的系统评估。 2. 贝叶斯统计方法在不确定性建模中的应用：全面介绍贝叶斯框架如何处理不确定性：先验分布（Prior Distributions）：如何利用领域知识或历史数据设定参数的先验分布，反映参数的初始不确定性。后验分布（Posterior Distributions）：如何通过贝叶斯定理结合观测数据更新先验信息，得到参数的后验分布，这直接量化了参数的不确定性。马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法：详细介绍MCMC算法（如Gibbs sampling, Metropolis-Hastings）在贝叶斯模型后验分布采样中的应用，以及如何评估MCMC收敛性。贝叶斯模型平均（Bayesian Model Averaging, BMA）：如何通过对多个候选模型进行加权平均，克服模型选择偏差，更全面地考虑模型不确定性。展示贝叶斯方法在量化参数不确定性、评估模型不确定性方面的优势。 3. 非参数与半参数模型：介绍无需预设特定函数形式的非参数模型，如：核密度估计（Kernel Density Estimation）：用于估计反应率的平滑函数。平滑样条（Smoothing Splines）：提供灵活的曲线拟合，且能控制平滑度。介绍半参数模型，结合参数模型和非参数模型的优点。讨论这些模型在数据驱动的剂量-反应关系建模以及不确定性量化中的作用，尤其是在剂量-反应关系形态未知时。 4. 模型不确定性的评估与选择：详细讨论模型选择标准，如赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）等，以及它们在不确定性评估中的局限性。介绍交叉验证（Cross-validation）技术在评估模型泛化能力方面的应用。深入探讨贝叶斯因子（Bayes Factor）在模型比较中的作用，以及如何量化支持不同模型的证据强度。强调模型不确定性不应被忽视，而是需要通过模型平均或后验模型概率进行整合。第三部分：特定类型剂量-反应关系的不确定性建模 1. 低剂量外推（Low-Dose Extrapolation）中的不确定性：分析低剂量区风险评估的挑战，因为实验数据往往在该区域非常稀疏，且最关键的效应可能在此区域发生。介绍针对低剂量区设计的模型，如阈值模型（Threshold Models）及其不确定性。讨论如何通过联合多项式模型（Joint-effect Models）或分段回归（Piecewise Regression）来模拟低剂量区的拐点，并量化其不确定性。研究不同统计推断方法（如Bootstrap, Jackknife）在低剂量区推断中的鲁棒性。 2. 阈值模型与非阈值模型的不确定性：对比阈值模型（假设存在一个安全剂量，低于该剂量无不良反应）和非阈值模型（假设任何剂量都可能引起一定风险）。分析在区分两者时的不确定性，特别是在数据有限的情况下。探讨如何利用贝叶斯方法和模型比较来量化“是否存在阈值”的不确定性。 3. 时间-剂量-反应关系（Time-Dose-Response Relationships）：处理暴露持续时间和频率对反应的影响。介绍动态模型（Dynamic Models）和药代动力学-药效学（PK/PD）模型，以及如何将不确定性纳入这些复杂模型。量化模型参数（如吸收、分布、代谢、排泄速率）的不确定性。 4. 多物质暴露与交互作用：讨论混合暴露（Mixture Exposure）下剂量-反应关系的复杂性，特别是协同作用（Synergism）和拮抗作用（Antagonism）。介绍加性模型（Additivity Models）、独立模型（Independence Models）等，以及如何对这些模型的参数和预测进行不确定性量化。阐述在处理多物质暴露时，模型选择和参数估计的不确定性如何影响风险评估结果。第四部分：不确定性量化在风险评估与决策中的应用 1. 不确定性在毒性参考值（TRVs）确定的应用：介绍如何利用NOAEL/LOAEL，以及 BMDL (Benchmark Dose Lower Confidence Limit) 的概念，并强调 BMDL 本身就包含了对模型和数据不确定性的量化。深入探讨贝叶斯框架如何从原始数据直接计算 BMDL 或其等效概念，提供更全面的不确定性区间。分析不同模型选择对 BMDL 及其不确定性区间的影响。 2. 不确定性传播（Uncertainty Propagation）：介绍如何将来自输入变量（如剂量估计、模型参数）的不确定性，通过剂量-反应模型传递到输出（如风险估计），最终得到风险评估结果的不确定性区间。介绍蒙特卡洛模拟（Monte Carlo Simulation）作为一种强大的不确定性传播工具，在剂量-反应建模中的应用。分析哪些输入变量的不确定性对最终风险评估结果影响最大（敏感性分析，Sensitivity Analysis）。 3. 风险管理与决策中的不确定性信息：讨论如何将量化的不确定性信息（如风险评估结果的概率分布）传递给决策者。介绍基于不确定性的决策框架，例如，如何设置安全因子（Safety Factors）来应对未量化的不确定性。讨论在信息不完全的情况下，如何权衡风险、效益和社会可接受度，做出审慎的政策决策。案例研究：展示如何在一个实际的风险评估场景中，整合剂量-反应模型的不确定性分析，为环境法规或产品审批提供科学依据。第五部分：方法学前沿与未来展望 1. 集成数据源与多学科方法：探讨如何整合来自不同来源的数据，如流行病学研究、动物实验、体外实验、基因组学、代谢组学等，以构建更全面的剂量-反应模型，并管理多源数据的异质性。介绍机器学习（Machine Learning）在剂量-反应关系建模中的潜力，如通过深度学习模型处理复杂的非线性关系，以及如何评估其不确定性。 2. 人类健康风险评估中的不确定性：关注个体差异（例如，年龄、性别、遗传背景）如何影响剂量-反应关系，以及如何将其纳入不确定性模型。讨论环境暴露不确定性，包括暴露监测、暴露模型以及个体暴露推断的挑战。 3. 开放科学与软件工具：强调模型和数据共享的重要性，以促进科学的可重复性和透明度。介绍现有的开源统计软件（如R语言的相应包，Stan, JAGS等）在剂量-反应不确定性建模中的应用，并鼓励开发新的、更用户友好的工具。结论《剂量-反应关系中的不确定性建模：理论、方法与应用》一书，力求成为一本集理论深度、方法广度与实践指导性于一体的权威著作。它不仅梳理了剂量-反应关系建模的核心概念，更深入剖析了不确定性的各个维度，并提供了从经典统计到前沿贝叶斯方法的系列解决方案。本书的宗旨在于赋能读者，使他们能够更深刻地理解剂量-反应关系研究中的不确定性，并掌握有效的工具和技术来量化、评估和管理这些不确定性。最终，期望本书能推动科学界、监管机构和社会各界在面对复杂健康与环境风险时，做出更明智、更科学、更负责任的决策。