第1章緒論：藥物雜質控製進展1
1.1雜質研究相關法規和指導原則的變化2
1.2藥物雜質控製進展4
1.2.1藥典對藥物雜質的控製4
1.2.2對仿製藥雜質研究和控製的要求7
1.3雜質譜控製關鍵技術進展9
1.3.1復雜體係樣本的分離分析9
1.3.2藥物中微量工藝雜質的控製12
1.3.3雜質譜分析技術的應用14
1.3.4需要進一步關注的問題15
參考文獻15
第2章利用風險評估策略建立復雜樣本雜質分析方法20
2.1基於風險評估的“四象限”策略21
2.1.1何為“四象限”策略？21
2.1.2“四象限”策略體係的構建22
2.1.3“四象限”策略的來源與應用23
2.1.4小結24
2.2對復雜樣品雜質譜的認知24
2.2.1基於QbD理念的雜質認知策略24
2.2.2對大環內酯類抗生素雜質譜的認知25
2.2.2.1對交沙黴素雜質譜的認知27
2.2.2.2對丙酸交沙黴素雜質譜的認知27
2.2.2.3對醋酸麥迪黴素雜質譜的認知27
2.2.3對青黴素類抗生素雜質譜的認知 28
2.2.3.1對青黴素雜質譜的認知32
2.2.3.2對異唑類青黴素雜質譜的認知33
2.2.4對替加環素雜質譜的認知 34
2.2.4.1四環類抗生素的化學性質35
2.2.4.2閤成過程可能引入的雜質36
2.2.4.3對替加環素雜質譜的認知36
2.2.5小結37
2.3采用實驗設計理念建立HPLC分析方法38
2.3.1采用DoE理念優化HPLC方法的意義38
2.3.2采用DoE理念優化HPLC方法的步驟38
2.3.3交沙黴素HPLC分析方法的優化40
2.3.3.1已有方法的比較40
2.3.3.2影響因素考察42
2.3.3.3采用CCD優化色譜條件46
2.3.3.4梯度方法的建立52
2.3.3.5進一步優化52
2.3.4丙酸交沙黴素HPLC分析方法的優化54
2.3.4.1已有方法的比較54
2.3.4.2影響因素考察55
2.3.4.3采用CCD優化色譜條件56
2.3.4.4梯度方法的建立60
2.3.5醋酸麥迪黴素HPLC分析方法的優化61
2.3.5.1已有方法的比較61
2.3.5.2影響因素考察61
2.3.5.3采用CCD優化色譜條件65
2.3.6青黴素HPLC分析方法的優化69
2.3.6.1已有方法的比較69
2.3.6.2雜質峰的歸屬70
2.3.6.3影響因素考察71
2.3.6.4采用CCD優化色譜條件72
2.3.6.5梯度方法的建立77
2.3.6.6進一步優化80
2.3.7異唑類青黴素HPLC分析方法的優化81
2.3.7.1已有方法的比較81
2.3.7.2影響因素考察83
2.3.7.3采用DoE理念優化異唑類青黴素HPLC方法83
2.3.8替加環素HPLC分析方法的建立99
2.3.8.1相關HPLC方法的比較99
2.3.8.2影響因素考察100
2.3.8.3采用CCD優化色譜條件102
2.3.8.4梯度方法的建立104
2.3.9小結107
2.4對HPLC方法分析能力的評價108
2.4.1采用LC-MS方法鑒彆第一象限和第二象限雜質108
2.4.1.1對十六元大環內酯類抗生素雜質的鑒彆108
2.4.1.2對青黴素類抗生素雜質的鑒彆126
2.4.1.3小結128
2.4.2利用定量結構-保留關係預測第四象限雜質的保留值128
2.4.2.1不同十六元大環內酯類抗生素色譜係統保留值的相關性129
2.4.2.2構建醋酸麥迪黴素雜質譜的QSRR模型130
2.4.2.3利用QSRR模型預測第四象限雜質的保留值133
2.4.2.4小結134
2.5對特定HPLC分析方法的互補分析134
2.5.1基於不同色譜柱係統的互補方法135
2.5.1.1利用反相色譜柱自身的互補性 135
2.5.1.2利用不同機理色譜柱的互補性136
2.5.2基於不同檢測器的互補方法144
2.5.2.1根據雜質的吸收特性選擇檢測波長145
2.5.2.2利用高靈敏度檢測器驗證UV檢測器結果145
2.5.3基於不同分析原理的互補方法147
2.5.3.1利用HPCE驗證HPLC色譜係統的有效性147
2.5.3.2利用HPTLC驗證HPLC色譜係統的有效性163
2.5.4小結175
參考文獻175
第3章雜質結構分析179
3.1雜質譜結構分析技術179
3.1.1柱切換技術179
3.1.1.1柱前富集模式180
3.1.1.2反衝模式180
3.1.1.3在LC-MS中的應用180
3.1.2色譜-光譜相關技術184
3.1.2.1基本原理185
3.1.2.2具體實驗步驟186
3.1.2.3質控HPLC方法與LC-MS方法的相關分析190
3.1.3質譜譜圖準確度校正技術195
3.1.3.1基本原理197
3.1.3.2利用同位素峰形校正檢索技術確定頭孢呋辛鈉降解雜質200
3.1.4紅外多光子解離（IRMPD）光譜技術207
3.1.4.1IRMPD的儀器與原理208
3.1.4.2利於 IRMPD技術探索化閤物的質子化位點和電荷位點209
3.2對藥物質譜裂解規律認知的一般方法210
3.2.1頭孢剋洛、-3頭孢剋洛、氯碳頭孢等的質譜裂解行為210
3.2.2頭孢菌素3位側鏈結構對其質譜裂解行為的影響216
3.2.3氨基糖苷類抗生素質譜裂解規律222
3.2.3.1不同質譜儀中裂解行為的比較222
3.2.3.2不同電離方式對裂解行為的影響224
3.2.3.3脫氧鏈黴胺雙取代衍生物質譜裂解途徑224
3.2.3.4大觀黴素質譜裂解途徑228
3.2.3.5鏈黴素質譜裂解途徑228
3.3利用LC-MS推斷藥物雜質結構229
3.3.1對頭孢泊肟酯雜質結構的分析229
3.3.1.1頭孢泊肟酯的質譜裂解行為 231
3.3.1.2利用雜質對照品比對確定已知雜質結構233
3.3.1.3推測未知工藝雜質結構 235
3.3.1.4推測未知降解雜質結構 237
3.3.1.5小結240
3.3.2利用串聯質譜法解析大環內酯類抗生素組分結構240
3.3.2.1十六元環大環內酯類抗生素解析思路242
3.3.2.2十四元環大環內酯類抗生素解析思路254
3.3.3小結258
3.4對同分異構體雜質的結構確證259
3.4.1立體異構體的1H-NMR譜差異259
3.4.2對呋布西林鈉S-異構體的解析260
3.4.3對慶大黴素中小組分雜質的結構確證264
3.4.3.1LC-MS分析慶大黴素小組分265
3.4.3.2NMR分析確證慶大黴素小組分267
3.4.3.3慶大黴素組分的色譜行為與其結構關係270
3.4.4小結271
3.5互變異構體的結構確認271
3.5.1頭孢唑蘭互變異構體的確證271
3.5.1.1頭孢唑蘭互變異構現象272
3.5.1.2LC-MS分析 273
3.5.1.3液相鏇光分析274
3.5.1.4LC-NMR分析275
3.5.1.5NMR碳譜分析275
3.5.1.6NOESY譜分析277
3.5.2頭孢麯鬆鈉互變異構現象分析277
3.5.2.1頭孢麯鬆鈉的互變異構現象 277
3.5.2.2頭孢麯鬆鈉互變異構體結構分析277
3.5.2.3頭孢麯鬆鈉互變異構特性280
3.5.3小結281
參考文獻282
第4章藥物雜質的毒性評價285
4.1斑馬魚毒性評價模型286
4.1.1胚胎毒性評價模型286
4.1.1.1建立斑馬魚胚胎毒性模型286
4.1.1.2胚胎毒性評價模型的應用293
4.1.2心髒毒性評價模型300
4.1.2.1建立斑馬魚胚胎和幼魚評價模型300
4.1.2.2建立斑馬魚成魚評價模型303
4.1.2.3特非那定對斑馬魚心髒相關基因錶達水平的影響306
4.1.3肝髒毒性評價模型308
4.1.3.1建立斑馬魚肝毒性評價模型308
4.1.3.2硫代乙酰胺對肝髒病理標誌基因和凋亡基因錶達的影響 310
4.1.3.3小結312
4.1.4耳毒性評價模型312
4.1.4.1建立斑馬魚藥物耳毒性評價模型312
4.1.4.2斑馬魚藥物耳毒性檢測方法及應用318
4.1.5神經毒性評價模型320
4.1.5.1建立斑馬魚藥物神經毒性評價模型321
4.1.5.2對鹽酸氯胺酮雜質羥亞胺神經毒性的評價325
4.2結構與活性的相關性研究329
4.2.1頭孢菌素的毒性功能基團分析330
4.2.1.1頭孢唑林與頭孢西酮的斑馬魚胚胎毒性比較330
4.2.1.2毒性功能基團分析 331
4.2.1.3利用結構-毒性關係控製藥品質量 334
4.2.2藥物空間結構對其毒性的影響336
4.2.2.1理論計算頭孢菌素空間構象336
4.2.2.2頭孢菌素空間構象對其毒性的影響341
4.2.2.3分子極性對其毒性的影響348
4.2.2.4小結351
4.3確定雜質限度的一般方法351
4.3.1依據化閤物的毒性數據進行危險度評價352
4.3.1.1對2-萘酚的危險度評價 353
4.3.1.2確定頭孢氨苄、頭孢拉定原料標準中2-萘酚的限度355
4.3.2依據毒理學關注閾值對化閤物進行危險度評價356
4.3.2.1TTC值與緻癌毒性終點的關係356
4.3.2.2TTC值與非緻癌毒性終點關係357
4.3.2.3對暴露攝入量的估計與應用358
參考文獻359
第5章藥品雜質譜控製364
5.1建立穩健的雜質控製分析方法365
5.1.1色譜柱填料及錶徵技術365
5.1.1.1色譜柱填料366
5.1.1.2色譜柱錶徵技術368
5.1.1.3色譜柱錶徵技術的應用373
5.1.1.4色譜柱錶徵技術的發展375
5.1.2係統適用性試驗386
5.1.2.1係統適用性參數的選擇386
5.1.2.2復雜樣品對傳統色譜係統適用性試驗方法的挑戰388
5.1.2.3係統適用性試驗新功能392
5.1.3梯度洗脫程序的設定396
5.1.3.1梯度洗脫程序錶的閤理設定397
5.1.3.2實驗條件改變對梯度洗脫結果的影響398
5.1.3.3小結 400
5.2雜質對照品的數字化錶徵技術及其應用401
5.2.1雜質對照品的數字化錶徵及應用402
5.2.1.1數字化雜質HPLC定性數據庫403
5.2.1.2數字化雜質HPLC定量數據庫403
5.2.1.3數字化雜質數據庫的應用405
5.2.1.4小結408
5.2.2數字化對照品408
5.2.2.1紅外光譜數據庫409
5.2.2.2NMR數據庫410
5.3殘留溶劑控製414
5.3.1殘留溶劑分析的發展415
5.3.1.1殘留溶劑控製標準的沿革415
5.3.1.2殘留溶劑分析方法的發展416
5.3.2基於RART知識庫的雙通道並聯色譜係統417
5.3.2.1雙通道並聯色譜係統的色譜條件420
5.3.2.2雙通道並聯色譜係統的分離效果420
5.3.2.3雙通道並聯色譜係統使用注意事項 422
5.3.3殘留溶劑定性確證知識庫的建立422
5.3.3.1殘留溶劑質譜確證知識庫423
5.3.3.2殘留溶劑氣態紅外光譜確證知識庫425
5.3.3.3質譜庫和紅外光譜庫的聯閤應用429
5.3.4殘留溶劑定量篩查知識庫的建立432
5.3.4.1建立有機溶劑濃度與峰麵積的綫性關係433
5.3.4.2殘留溶劑定量篩查知識庫的應用及注意事項438
5.3.5殘留溶劑測定計算機輔助優化知識庫的建立439
5.3.5.1基於溶劑化參數模型的預測知識庫440
5.3.5.2有機溶劑保留時間的預測445
5.3.5.3基於溶質結構的計算機輔助色譜優化知識庫的應用448
5.3.6影響藥品殘留溶劑測定的有關因素 450
5.3.6.1共齣峰乾擾450
5.3.6.2熱降解乾擾453
5.3.6.3基質效應的影響456
5.3.6.4藥品溶解性及溶劑介質的影響458
5.3.7按類建立殘留溶劑測定方法462
5.3.7.1確定殘留溶劑的種類462
5.3.7.2建立殘留溶劑測定方法462
5.3.7.3方法驗證466
5.4方法驗證與轉移466
5.4.1法規性文件與要求467
5.4.1.1ICH對分析方法驗證的基本要求467
5.4.1.2各國藥典對分析方法驗證的要求468
5.4.1.3方法轉移468
5.4.2方法驗證參數468
5.4.2.1專屬性469
5.4.2.2綫性與範圍469
5.4.2.3檢測限與定量限470
5.4.2.4精密度471
5.4.2.5準確度472
5.4.2.6耐用性473
5.4.3分析方法驗證與測量不確定度473
5.4.3.1不確定度的評定和方法驗證474
5.4.3.2方法準確度輪廓474
5.4.4方法轉移475
參考文獻477
· · · · · · (收起)