Mass Spectrometry in Biology and Medicine pdf epub mobi txt 电子书 下载 2026

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出版者:Humana Pr Inc

作者:Burlingame, A

出品人:

页数:591

译者:

出版时间:1999-9

价格:$ 224.87

装帧:HRD

isbn号码:9780896037991

丛书系列:

图书标签:

• 质谱学
• 生物学
• 医学
• 蛋白质组学
• 代谢组学
• 生物医学工程
• 分析化学
• 临床化学
• 药物代谢
• 生物标志物

现代药物化学基础：从靶点识别到新药设计 图书简介 本书旨在为药物化学、有机化学、生物化学以及相关生命科学领域的学生、研究人员和专业人士提供一个全面而深入的指南，涵盖现代药物发现与开发过程中的核心概念、关键技术和前沿策略。本书侧重于化学在理解疾病机制、识别潜在药物靶点、设计、合成和优化先导化合物中的核心作用，而不涉及质谱技术在生物和医学中的应用。 第一部分：药物化学基础与靶点识别 本部分为理解药物分子如何与生物系统相互作用奠定坚实的基础，并详细阐述了现代药物发现的起点——靶点识别与验证。 第一章：药物化学导论与学科交叉 本章首先界定了药物化学的范畴，追溯了其历史演变，并着重阐述了其与结构生物学、计算化学、药理学和毒理学的紧密关系。重点讨论了“化学空间”的概念，即药物分子可能存在的结构范围，以及如何有效地在其内进行搜索。同时，详细介绍了药物分子必须满足的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）的基本要求，并引入了Lipinski五规则等早期筛选标准，强调化学结构对药物生物学活性的决定性影响。 第二章：生物大分子靶点：结构与功能 本章深入探讨了药物作用的主要对象——蛋白质（酶、受体、离子通道等）和核酸的结构特征。详细描述了利用X射线晶体学、核磁共振（NMR）以及冷冻电镜（Cryo-EM）解析这些生物大分子三维结构的技术原理及其在药物设计中的应用。重点分析了不同类型靶点的结构域特性，如活性位点、别构位点和结合口袋的化学性质，为后续的分子识别和设计提供结构基础。 第三章：药物靶点识别与验证策略 本章聚焦于新药研发的第一步。系统介绍了从基因组学、蛋白质组学数据中筛选潜在药物靶点的计算方法和高通量筛选技术。讨论了遗传学证据在靶点验证中的重要性，包括利用基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）来确认靶点的因果关系。特别强调了“可成药性”（Druggability）的概念评估，即从化学结构和生物学功能的角度判断一个靶点是否适合被小分子或生物大分子药物作用。 第二部分：先导化合物的发现与优化 本部分是药物化学的核心，详细介绍了从筛选到的初始活性分子（Hits）到具有临床前潜力的先导化合物（Leads）的转化过程。 第四章：高通量筛选（HTS）与化合物库的构建 本章详细阐述了高通量筛选的流程、自动化技术以及数据处理。重点探讨了化合物库的设计原则，包括多样性导向合成（Diversity-Oriented Synthesis, DOS）和基于片段的药物设计（Fragment-Based Drug Design, FBDD）所采用的化学库策略。讨论了如何通过结构相似性分析和化学多样性矩阵来优化库的质量，确保筛选的化学覆盖度。 第五章：基于结构的药物设计（SBDD） 本章深入探讨了分子对接（Molecular Docking）、分子动力学模拟（MD Simulations）在虚拟筛选和先导优化中的应用。详细解释了不同对接算法的原理、精度评估和局限性。重点介绍了“从头设计”（De Novo Design）的化学合成策略，以及如何利用已知的结合模式指导新的化学骨架的构建。 第六章：构效关系（SAR）的建立与迭代 构效关系研究是药物化学的基石。本章系统地介绍了构建SAR所需的化学修饰策略，包括对关键官能团的取代、环化、骨架跃迁（Scaffold Hopping）等。深入分析了Hansch分析、Free-Wilson分析等定量SAR（QSAR）方法的数学基础及其在预测活性和选择性中的应用。强调了迭代合成和生物活性评估的循环过程。 第七章：片段化药物设计（FBDD）的化学实现 FBDD作为一种高效的发现策略，在本章中得到详尽阐述。介绍了如何利用低分子量片段进行筛选，以及如何通过化学连接（Linking）、增强（Elaboration）和组合（Combining）等策略将低亲和力的片段转化为高活性的先导分子。重点讨论了不同检测技术（如表面等离子共振SPR、核磁共振NMR）在片段识别中的化学优势。 第三部分：先导化合物的优化与ADMET化学 本部分关注如何将具有初步活性的先导化合物转化为具有良好成药性的候选药物，核心在于解决代谢稳定性、口服生物利用度和毒性问题。 第八章：提高代谢稳定性的化学策略 药物代谢是影响体内药物暴露量的关键因素。本章详细分析了细胞色素P450（CYP450）酶系介导的氧化代谢反应的化学机制。重点阐述了通过对易代谢位点（如芳香环、脂肪族侧链）进行“代谢阻断”（Metabolic Blocking）的化学修饰技术，例如用氘取代、引入空间位阻基团或替换代谢敏感的官能团。 第九章：优化药物吸收与分布的化学方法 本章探讨了影响口服吸收的物理化学参数，如脂溶性（LogP/LogD）、溶解度和极性表面积（PSA）。详细介绍了如何通过化学结构调整来平衡分子的亲脂性与亲水性，以优化跨膜转运。同时，讨论了如何通过共价修饰或前药策略（Prodrug Strategy）来改善水溶性或膜渗透性，以及避免被P-糖蛋白等外排泵转运的化学设计原则。 第十十章：选择性与脱靶效应的化学控制 药物的选择性至关重要，以降低副作用。本章探讨了如何通过对分子结构进行精细调整，增强其对目标靶点的亲和力，同时降低对已知脱靶受体或离子通道（如hERG）的活性。详细分析了通过引入特定的氢键供体/受体、调整分子刚性或利用立体化学差异来实现选择性提升的化学案例。 第十一章：化学合成方法学在药物化学中的应用 高质量的候选药物需要可靠、可放大的合成路线。本章回顾了在药物化学合成中常用的高效有机反应，包括钯催化的偶联反应（如Suzuki, Heck, Buchwald-Hartwig偶联）、不对称合成技术（用于手性药物的单一异构体生产）以及点击化学（Click Chemistry）在生物偶联和分子探针构建中的应用。强调了流程化学（Process Chemistry）的原则在从毫克级到公斤级放大生产中的重要性。 第四部分：新型药物形式与未来展望 本部分将目光投向传统小分子药物之外的领域，探讨了前沿化学工具在更广泛的治疗应用中的潜力。 第十二章：肽类与拟肽类药物的化学挑战 本章讨论了肽类药物的优势（高选择性、低毒性）和局限性（口服生物利用度差、易降解）。重点介绍了化学方法如何克服这些挑战，包括非天然氨基酸的引入、肽骨架的环化、以及通过PEG化或脂肪酸偶联等策略提高体内稳定性。 第十三章：共价抑制剂的理性设计与化学控制 共价药物设计代表了一种高亲和力、长效作用的策略。本章详细分析了共价药物所需的反应性基团（如丙烯酰胺、炔基、腈类）的化学性质和电负性。重点讨论了如何通过精密的电子和空间设计，确保反应活性仅在目标靶点处发生，以最大程度减少非特异性反应和毒性。 第十四章：化学探针的构建与应用 化学探针是研究生命过程和验证新靶点的关键工具。本章介绍了活性位点标记探针、光亲和标记探针（Photoaffinity Probes）和生物正交探针的设计与合成。强调了探针中“化学工具”部分（如荧光基团、生物素标签或反应性基团）与“识别骨架”的化学连接方法和兼容性要求。 本书通过严谨的化学原理和丰富的实例，全面覆盖了从疾病分子机理理解到最终药物分子优化的全过程，是药物化学领域不可或缺的参考教材。

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