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出版者:Lippincott Williams & Wilkins

作者:Saenz, Rodrigo E., M.D./ Sears, Benjamin W., M.D./ Dabisch, Paul Adam, Ph.D.

出品人:

页数:256

译者:

出版时间:2005-12

价格:$ 38.36

装帧:Pap

isbn号码:9781405104548

丛书系列:

图书标签:

• 药理学
• 药物作用机制
• 药物代谢
• 药物动力学
• 药物研发
• 药物毒理学
• 临床药理学
• 药物化学
• 医学
• 生命科学

好的，这是一份关于一本名为《硬核药理学》图书的简介，但此简介将完全不包含原书《Hardcore Pharmacology》的任何实际内容，而是根据这个书名所暗示的领域，构建一个与之相关、但内容完全不同的全新书籍的详尽介绍。 --- 《深层分子机制与药物设计前沿：细胞信号转导与精准治疗的新视野》 导言：从宏观到微观的药理学重塑 在当代生命科学的浪潮中，传统的基于受体-配体简单模型的药理学研究正加速向分子和细胞深层次的动态交互演进。《深层分子机制与药物设计前沿：细胞信号转导与精准治疗的新视野》（以下简称《深层分子机制》）并非一本关于药物作用模式的入门手册，而是一部旨在剖析生命体内核复杂网络、揭示疾病发生发展中关键信号通路失调的深度理论与实践指南。本书聚焦于药物作用机制的精细化理解，特别强调如何利用先进的生物物理学和计算生物学工具，重构和干预复杂的细胞信号级联反应。 本书的受众定位于资深药理学家、药物化学家、生物工程研究人员，以及致力于开发下一代靶向疗法的临床科学家。我们摒弃了对经典药物作用的简单描述，转而深入探讨药物与生物靶标之间在时间、空间维度上的动态平衡与非线性效应。 第一部分：信号转导的拓扑学与动力学基础 本部分旨在为读者构建一个超越经典教科书框架的细胞信号网络图景。我们不再将信号通路视为简单的线性串联，而是将其视为一个具有高度拓扑学复杂性和涌现行为的动态系统。 第一章：多靶点互作网络的拓扑结构分析 本章详细阐述了如何应用图论和网络科学的方法来绘制细胞内信号网络的“骨架”。重点讨论了枢纽节点（Hubs）、模块化结构（Modularity）以及这些结构在应对外界扰动（如药物干预）时的鲁棒性。我们将探讨拓扑结构如何决定药物干预的有效性和潜在的脱靶效应。例如，分析某些激酶家族网络中的中心性度量，如何指导我们选择最有可能产生协同效应的联合用药靶点。 第二章：时间依赖性磷酸化事件的动力学建模 药物反应往往具有显著的时间滞后性或振荡性。《深层分子机制》引入了先进的常微分方程（ODE）和偏微分方程（PDE）模型，用于模拟蛋白质的磷酸化/去磷酸化循环。我们将深入探讨反馈回路（正反馈与负反馈）在调节信号强度和持续时间中的作用。读者将学习如何利用这些动力学模型，预测特定药物浓度下信号通路激活的“开关点”与“记忆效应”。 第三章：表观遗传调控与信号通路的交叉对话 现代药理学认识到，基因表达的表观遗传修饰是信号通路动态变化的基础。本章聚焦于组蛋白修饰、DNA甲基化与特定信号分子（如MAPK、PI3K/AKT）之间的双向调控机制。我们详细分析了表观遗传药物如何通过改变染色质的可及性，间接调控信号转导效率，这为理解耐药性的产生提供了全新的视角。 第二部分：先进药物靶点的分子结构解析与计算药理学 本部分将研究的焦点从“药物做什么”转向“药物如何做到”，重点在于高分辨率结构生物学和计算模型的结合应用。 第四章：非经典药物靶点的结构生物学 传统药物主要作用于酶的活性位点或受体的结合口袋。本书将重心转向动态失调的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）、调控性非催化结构域（Allosteric Sites），以及内源性无序蛋白（IDPs）。我们将深入探讨如何利用冷冻电镜（Cryo-EM）和固态核磁共振（ssNMR）技术，捕捉药物结合时靶蛋白的构象变化轨迹，而非仅仅静态的“锁定”结构。 第五章：计算药理学在虚拟筛选中的高维建模 随着计算能力的飞跃，虚拟筛选已不再是简单的配体匹配。本章详细介绍了基于物理的自由能计算方法，如分子动力学模拟（MD）和量子化学计算（QM/MM），来精确预测药物与靶点的亲和力和动力学解离速率。此外，我们还将探讨如何整合基因组学数据（如突变位点信息），构建患者特异性靶点模型，为精准用药铺平道路。 第六章：PROTACs与分子胶水的机制深化 靶向蛋白降解技术（TPD）代表了药物设计的范式转变。《深层分子机制》用大量篇幅解析了三元复合物（药物-靶点-E3连接酶）的形成动力学。我们分析了影响降解效率的关键几何约束条件，包括连接子（Linker）的长度与刚性对靶蛋白泛素化效率的影响，并探讨了如何设计具备高选择性降解能力的分子胶（Molecular Glues）。 第三部分：临床转化与系统药理学的挑战 本部分将理论与临床前研究的鸿沟进行弥合，探讨药物在复杂生物系统中的真实表现。 第七章：药代动力学/药效学（PK/PD）模型的系统整合 传统的PK/PD模型往往线性化处理。《深层分子机制》提倡构建生理相关药代动力学模型（PBPK），将药物的吸收、分布、代谢、排泄过程与细胞内部的信号通路模型耦合。例如，如何模拟药物跨越血脑屏障后，在特定神经元亚群内激活特定信号通路，并产生非线性时间响应。 第八章：耐药性的分子机制与干预策略 耐药性的产生是信号转导系统适应性变化的体现。本章从系统生物学的角度分析了癌细胞或细菌通过旁路激活（Bypass Signaling）和网络重塑来逃避免疫或药物的作用。本书提出了一套基于网络中心性分析的“组合抑制剂”设计原则，旨在同时阻断核心枢纽节点和关键的适应性旁路，从而实现更持久的治疗效果。 第九章：新兴药物递送系统对细胞内环境的影响 药物输送的效率直接影响其在靶点发挥作用的浓度与时间窗口。《深层分子机制》对脂质纳米粒（LNPs）、靶向性外泌体以及基于肽段的细胞穿透载体进行了深入剖析。重点讨论了这些载体如何影响药物在细胞器层面的分布，特别是对溶酶体缓冲效应和线粒体功能的间接调控。 结语：迈向预测性药理学 《深层分子机制与药物设计前沿》的最终目标是推动药理学研究从“事后验证”走向“事前预测”。通过整合高通量数据、先进的分子模拟和系统的网络分析，我们正步入一个能够高精度预测药物在复杂生理环境中行为的时代。本书为研究人员提供了必要的理论框架和计算工具箱，以应对下一代精准治疗的严峻挑战。 --- 本书特色： 强调非线性、时间依赖性与拓扑结构对药物反应的决定性作用。 大量引用高分辨率结构生物学数据，指导功能性结构分析。 提供了多种先进的计算药理学建模方法论的详尽介绍。 专注于新一代的靶向策略，如PROTACs和分子胶。

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